表皮生长因子受体新型异构体EGFRvA在非小细胞肺癌发生发展中的作用及分子机制研究

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is the most important therapeutic target for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). However, altough EGFR is overexpressed in 50% to 80% of patients with NSCLC, only 10% to 20% of them could benefit from EGFR-targeted therapy, suggesting the functions of EGFR and its underlying mechanisms should be further studied. Recently, we discovered a novel EGFR isoform (EGFRvA). Compared with the wild-type EGFR, it has a different carboxy terminus. We found EGFRvA were highly expressed in NSCLC tissues but lowly expressed in the corresponding adjacent noncancerous tissues and normal lung tissues. Intriguingly, the expression of EGFRvA in NSCLC is positively correlated to the TNM stages and lymph node metastases. Further study showed that EGFRvA upregulates the activity of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3).Therefore, in this study, we aim to clarify the biological functions and molecular mechanisms of EGFRvA in the development and prograsssion of NSCLC, thereby providing new strategies for targeted therapies in NSCLC.

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌(NSCLC)病人靶向治疗最主要的靶点。虽然50～80%的非小细胞肺癌病人存在EGFR的过表达，仅有10～20%的病人从中获益，提示EGFR在非小细胞肺癌中的作用及机制有待进一步研究。最近我们新发现了一种新型EGFR异构体（EGFRvA），该异构体与野生型EGFR有着完全不一样的羧基末端。该异构体在非小细胞肺癌组织存在高表达，在癌旁及正常肺组织表达水平较低。更让人感兴趣的是，该异构体在非小细胞肺癌病人组织上的表达与TNM分期及淋巴结转移相关。进一步的研究表明，该异构体可以上调信号转导子及转录活化因子 3（STAT3）的活性。因此，我们希望通过本课题研究，阐明该异构体在非小细胞肺癌发生发展中的作用及分子机制，以期为非小细胞肺癌的靶向治疗提供新的策略。

表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌(NSCLC)病人靶向治疗最主要的靶点。但是仅有10～20%的病人从EGFR靶向治疗中获益，提示EGFR 在非小细胞肺癌中的作用及机制有待进一步研究。我们新发现了一种新型EGFR 异构体，将其命名为EGFRvA。该异构体在非小细胞肺癌细胞上的表达可以促进非小细胞肺癌细胞的迁移，并与非小细胞肺癌病人TNM 分期及淋巴结转移相关。机制研究表明，EGFRvA蛋白比EGFR蛋白稳定性更强。虽然EGFR和EGFRvA都拥有可以与E3泛素化连接酶c-Cbl直接结合的Y1045磷酸化位点，EGFRvA却与E3泛素化连接酶c-Cbl结合更少。进一步研究表明，EGFRvA无法结合Grb2，Grb2是EGFR与c-Cbl结合的一个非常重要的接头蛋白（介体），因而c-Cbl无法通过间接的方式与EGFRvA结合。 EGFRvA与c-Cbl结合减弱导致EGFRvA的泛素化水平下降，使其不易进入溶酶体降解途径。C端蛋白结构的差异是EGFRvA蛋白更加稳定的主要原因。EGFRvA蛋白比EGFR蛋白的半衰期更长，功能更持久，从而更能促进非小细胞肺癌细胞的侵袭转移。因此，EGFRvA在非小细胞肺癌细胞上的表达或许可以作为肿瘤恶性程度的判断指标及靶向治疗的靶点，EGFRvA的功能和机制研究为非小细胞肺癌的诊断和靶向治疗提供了新的策略。