表皮生长因子受体新异构体EGFRvA促进肿瘤转移的分子机制

表皮生长因子受体（EGFR）对细胞的生存，生长，增殖起着重要的作用。最近申请者在研究EGFR基因时，发现了一个新的EGFR异构体（命名为EGFRvA），它在EGFR的调节区存在序列上的缺失和替换。申请者的研究表明，EGFRvA对肿瘤转移的促进作用明显比EGFR强，但是关于EGFRvA促进肿瘤转移的机制并不明确，因此，申请者希望通过本项目的研究，初步解析EGFRvA促进肿瘤转移的分子机制，并提出新的控制转移的策略。

表皮生长因子受体（EGFR）是已知的多种上皮源性肿瘤的治疗靶点。现有研究表明它对肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、迁移都起着非常重要的作用。我们的研究首次发现了EGFR存在一个新的异构体，我们将该异构体命名为EGFRvA。通过本课题的研究表明EGFRvA和EGFR在胞内区的羧基端具有一段缺失和替换，从而增加了一段富含丝/苏氨酸的多肽。此外，EGFRvA具有比EGFR更强的促进肿瘤侵袭和迁移的能力。在裸小鼠体内实验表明EGFRvA可以更强地促进胶质瘤细胞的转移。通过组织标本分析，我们发现EGFRvA在正常脑组织中表达很低，在III/IV级胶质瘤组织中高表达，它的表达程度和胶质瘤病人的语后呈负相关，这种相关程度有比EGFR更强的趋势。机理研究表明，EGFRvA可以明显地上调STAT3的活性以及MMP-2、MMP-9、HB-EGF的表达。HB-EGF也反过来促进EGFRvA Y845位点和STAT3的磷酸化。我们的进一步研究表明STAT3可以调控HB-EGF的启动子，从而影响HB-EGF的表达。通过JAK/STAT3磷酸化的抑制剂及siRNA干扰等实验，我们进一步证实了STAT3磷酸化可以调控HB-EGF的表达及促进肿瘤细胞侵袭/迁移。此外，我们还发现HB-EGF的中和抗体可以下调EGFRvA的促进侵袭/迁移的功能。. 由于EGFR/EGFRvA来自同一基因，为了解析它们表达的差异，我们进行了大量的miRNA的研究，结果发现mir-542-5p可以干扰EGFRvA的表达。Mir-542-5p也可以抑制EGFRvA阳性细胞的侵袭和迁移。胶质瘤组织标本分析表明mir-542-5p的表达水平和EGFRvA的表达水平呈负相关。. 这些研究表明EGFRvA在肿瘤的侵袭/迁移过程中起着非常重要的作用，可能是肿瘤新的诊疗靶点。