SOCS1/LTB4/BLT1通路在慢性阻塞性肺疾病早期炎症启动作用的研究

COPD is a chronic inflammatory disease related to tobacco smoke,which induces danger- associated molecular patterns (DAMPs) and regulates pattern-recognition receptor.Leukotriene B4(LTB4) ,the most important pro-inflammatory mediators and its BLT1 receptors mediated the pattern-recognition receptors ,MyD88 ,which leads to the inflammatory amplification by promoting the activation of nuclear transcription factor NF-ｋB. SOCS1,the endogenous negative-feedback regulator,suppresses the inappropriate inflammation by regulating JAK/STAT1/MyD88 passway.Our study have observed that SOCS1 expression levels in COPD patients decreased dramatically compared with non-COPD group in alveolar macrophages and lung tissues, the expression of SOCS1 were negatively correlated with LTB4.We hypothesized that lack of SOCS1 and LTB4/BLT1 activation enhances persistent inflammation in COPD.However the role of SOCS1/LTB4/BLT1 signaling pathway is unclear .In this study,we will investigate 1)The expression of SOCS1 , LTB4 and their correlation in COPD patients, to explore the role of SOCS1/LTB4/BLT1 signaling in early initiated inflammation.2）Regulating SOCS1/LTB4/BLT1 signaling is expected to decrease the intensity of innate immunity in COPD，by the model of BLT1 gene knockout mice and SOCS1 – overexpression lentiviral vector in mice.Perhaps it may lead to more effective therapies in the treatment of early inflammation of COPD.

COPD是吸烟造成损伤相关分子模式（DAMPs）激活模式识别受体启动的慢性炎症，促炎介质LTB4与受体BLT1结合可影响模式识别受体、MyD88等表达促进核转录因子NF-ｋB激活导致炎症级联放大；SOCS1是内源性负反馈调节分子，通过调节JAK/STAT1/MyD88通路抑制固有免疫介导的炎症。我们发现COPD患者肺泡巨噬细胞及肺组织中SOCS1表达远低于非COPD组，且与LTB4存在显著负相关；因此推测：COPD持续炎症反应与SOCS1负调控不足及LTB4通路激活有关，目前国内外对此领域缺乏研究。本课题拟从：1）COPD患者LTB4与SOCS1表达及相关性研究,探讨SOCS1/ LTB4/BLT1在早期炎症启动中的作用；2）通过BLT1基因敲除小鼠、SOCS1慢病毒过表达小鼠模型，探究调节SOCS1/LTB4/BLT1通路抑制固有免疫反应强度的可行性，以期提供COPD早期有效抗炎治疗。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病率和死亡率极高，造成了沉重的社会经济负担。我国流行病学资料显示在40岁以上成年人中COPD患病率高达13.6%。WHO预测至2030年，COPD将成为排名第三的死亡原因，因此COPD干预和治疗是亟待关注的问题。吸烟是COPD发病的主要危险因素，但是吸烟引起COPD病理变化的具体机制却不甚清楚。COPD炎症一旦启动就难以终止，即使去除香烟等刺激后，炎症仍在持续，且COPD的病理变化不可逆转，因此COPD早期干预十分重要，但目前缺乏有效的早期抗炎治疗，如何实现COPD的早期干预是目前呼吸领域关注的热点之一。. 本课题组以固有免疫分子负调控因子SOCS1为中心，通过临床患者、体外细胞实验、COPD动物模型等多个层面、结合体内外机制探究SOCS1/LTB4/BLT1炎症环路及自噬等对COPD气道炎症的影响；我们对慢阻肺患者临床标本、体外细胞表型及动物模型开展了一系列的研究，发现慢阻肺患者肺组织的SOCS1在COPD患者的表达量低于对照组。U75302（白三烯受体拮抗剂）联合香烟提取物(CSE)与单纯CSE刺激腹腔巨噬细胞(RAW)相比SOCS1表达量上调，白三烯受体拮抗剂处理后CSE引起的炎症因子的释放减少；此外，在动物研究中我们也对U75302降低COPD小鼠炎症的机制也进行了初步研究，研究结果发现阻断LTB4/BLT1通路是通过影响巨噬细胞自噬过程减轻COPD的炎症。.此外，本课题组针对慢阻肺的其他通路也做了一些探讨，包括GLP-1R信号通路以及SR-A在慢阻肺中的作用，研究发现慢阻肺的炎症过程是一个复杂的网络，其中T淋巴细胞以及巨噬细胞都起了很关键的作用。