两种傣药决明中新颖异喹啉生物碱及其抑制滇境内耐药恶性疟的研究

To date, malaria remains one of the most dangerous diseases in the world, and the spread of Plasmodium falciparum drug resistance makes this situation even worse. Yunnan province, which belongs to the Greater Mekong Subregion (GMS), is the most threatening foci of the emergence and rapid widespread of P. falciparum drug resistance in China. Aiming at the issue of drug-resistant falciparum malaria in Yunnan province, we have performed previous studies on the antiplasmodial alkaloids from the genus of Cassia used in the Chinese Dai tribal folk medicine. Firstly, we selected the alkaloids extracts of C. bicapsularis and C. didymobotrya with potential diverse structures and biological properties using a screening phase for the chemical diversity combined with biological activity. Furthermore, the preliminarily phytochemical investigation on the C. bicapsularis led to the discovery of many new isoquinoline alkaloids (including four novel types) with significant antimalarial activity against drug-resistant malaria strain in Yunnan province. Based on these new results, we will initiate this program in three aspects: investigating on the chemical constituents of C. bicapsularis and C. didymobotrya; screening the in vitro antimalarial activity of the isolated isoquinoline alkaloids against four malaria strains from Yunnan province, and discussing their structure-activity relationship; enriching enough bioactive alkaloids and testing in vivo antiplasmodial activity. The main purpose of this program is performed to discover antiplasmodial lead compounds by the combined strategy of phytochemistry, chemical conversion, biological research, and so on. This research may provide a useful exploration for preventing the spread of P. falciparum drug resistance in southwest China and developing the innovative antimalarial agents.

疟疾迄今仍是公众健康所面临的严重威胁之一，而耐药恶性疟的泛滥使该形势愈加严峻。云南隶属大湄公河疟疾流行区域，是全国耐药恶性疟滋生和蔓延的高危地带。围绕云南耐药恶性疟问题，项目组针对傣药决明属中特有的抗疟活性生物碱开展了前期研究：运用化学生物联合筛选方法，精选出生物碱种类丰富且活性显著的双荚决明和长穗决明；并初步从双荚决明中发现了多个具有较强抑制云南境内耐药恶性疟的新颖异喹啉生物碱（包括4种新的类型）。基于以上重要发现，本项目拟从三个方面开展系统研究：进一步对两种决明中的特有生物碱开展跟踪分离；分离得到的生物碱开展四种滇境内恶性疟原虫的体外活性筛选和初步的构效关系探讨；富集活性显著的生物碱并开展体内抗疟活性测试。该项目的主要目的是运用植物化学、化学转化、生物活性筛选等方法来发现具有抗耐药疟原虫的先导化合物，其成功实施可能为预防我国西南地区耐药恶性疟泛滥以及研发新型抗疟药物提供有益的探索。

疟疾迄今仍是公众健康所面临的严重威胁之一，而耐药恶性疟的泛滥使该形势愈加严峻。围绕云南耐药恶性疟问题，项目组针对傣药决明属中特有的抗疟活性生物碱开展了系统研究。首先，对四种决明属植物腊肠树（Cassia fistula）、双荚决明（Cassia bicapsularis）、翅荚决明（Cassia alata）和长穗决明（Cassia didymobotrya）开展了系统化学成分研究，共分离得到了化合物83个，其中新化合物39个。化合物类型涉及生物碱、色酮、蒽醌、黄酮、苯丙素等，包括28个新的生物碱类化合物，首次发现了4种新颖类型的单体和二聚体异喹啉生物碱以及1种新颖类型的色原酮二聚体。其次，对所得的22个异喹啉生物碱以及2个色酮二聚体（部分化合物量太少）开展了三株恶性疟原虫体外活性筛选，发现生物碱类化合物bibicapsularin A (1)，bibicapsularin C (3)，bicapsularin K (17)，cassiarin A (23)和siamalkaloid B (27)对三种虫株都显示了显著的抑制活性，与氯喹接近，甚至超过氯喹，构效关系研究初步表明，生物碱三环结构为活性骨架，7位OH为活性必须基团。在此基础上，对活性显著的化合物cassiarin A开展了“一锅法”仿生半合成和8步法全合成研究，共富集和制备cassiarin A约20g，为后续的药理机制研究奠定了基础。该项目的研究成果可能为预防我国西南地区耐药恶性疟泛滥以及研发新型抗疟药物提供有益的探索。.依托该项目，以第一或通讯作者发表研究论文10篇（8篇第一标注，2篇第二标注），其中SCI论文7篇，中文核心期刊3篇，SCI一区论文2篇，第一发明人授权专利1件，独立正式出版学术专著1部，获科学技术奖励4次（排名第一1次，第二1次，第三2次，包括二等奖2次，三等奖2次），项目执行期内，获3次省级人才项目资助：“2018年云南省中青年学术和技术带头人后备人才”，“2018年云南省引进高层次人才享受政府购房补贴和工作经费资助”，“2019年云南省万人计划（青年拔尖人才专项）”，作为核心成员入选“2018年度云南省创新团队”，2017年晋升为副教授，并赴香港浸会大学进行学术交流与访问，培养研究生6人，毕业3人。