组蛋白去甲基化酶LSD1功能的进一步研究

LSD1是第一个被人们所发现的组蛋白去甲基化酶,并广泛参与基因的转录调控。LSD1多存在于HDAC复合体中发挥转录抑制作用。Sin3/HDAC复合体、NuRD复合体和CoREST/HDAC复合体是目前公认的三种HDAC复合体的类型。目前已经发现LSD1是CoREST/HDAC与NuRD复合体的内在亚基，那么LSD1究竟会不会参与Sin3/HDAC复合体并与其协同发挥转录抑制的作用呢？初步研究结果表明，LSD1与Sin3/HDAC复合体的特异性亚基mSin3A和SAP30相互作用并可共定位。本研究旨在此工作基础上探索LSD1与Sin3/HDAC组蛋白去乙酰化酶复合体之间的相互作用，找到受其调控的特异靶基因，进而揭示其的生理病理学功能及其是否在肿瘤发生发展中扮演关键性角色。本项目对于研究表观遗传学因子的分子机制以及表观遗传学因素在癌症中的作用具有非常重要的意义。

1. 泛素E3连接酶Cullin4B-DDB1-ROC1（CRL4B）复合体参与表观遗传转录调控机制的研究：这一研究结果发表在2012年的《Cancer Cell》上，IF：26.566。该研究首次报导组CRL4B可以与组蛋白H3K27三甲基化酶PRC2复合体相互作用，通过催化组蛋白H2AK119的单泛素化招募PRC2复合体协同转录抑制。ChIP-on-chip实验结果发现，CRL4B与PRC2共同抑制一系列肿瘤抑制因子，如p16, PTEN, AXIN1, TSC1等。CUL4B可以显著促进细胞周期，克隆形成，以及裸鼠成瘤，并在人食管癌癌灶中的转录水平明显高于癌旁组织。我们的研究表明CUL4B是一个新的转录共抑制因子，通过组成CRL4B复合体催化H2AK119ub1而促进PRC2的转录抑制作用，提出一种组蛋白泛素化修饰与组蛋白甲基化修饰相互作用的全新的分子机制。此机制在对认识表观遗传调控的分子机制具有开创性的理论意义。.2. 神经变性病相关的TDP-43与脆性X脑发育迟钝蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）和Staufen （STAU1）蛋白质相互作用在神经细胞中调控SIRT1的转录：相关成果发表在2012年的《Journal of Biological Chemistry》上，IF：4.773。该研究首次鉴定出TDP-43可以与脆性X脑发育迟钝蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）和Staufen （STAU1）蛋白质形成TDP-43/ FMRP/ STAU1功能复合体，调控包括Sirtuin （SIRT1）在内的多个具有重要功能的基因。更进一步通过RNA免疫共沉淀（RNA-immunoprecipitation, RIP）和RNA pull-down实验分析表明，TDP-43/ FMRP/ STAU1特异地结合于SIRT1 mRNA 的3’UTR而保护SIRT1 mRNA 的稳定，从而保护神经元的DNA免于损害。本研究结果揭示了TDP-43发挥细胞功能的分子机制，且进一步阐明了TDP-43在神经变性病中的分子机制。