抗菌肽LL-37对COPD激素抵抗的免疫调节机制研究

As an important part of the innate immune system,human endogenous antimicrobial peptides CAP18/LL-37 is the first line of human body to defense the external stimulation. At present,corticosteroid can neither effectively control the progressive development of airway inflammation, nor reverse the decline of the lung function caused by the airway inflammation,which results in the corticosteroid resistant phenomenon.It is a new breakthrough to deal with the corticosteroid resistance by antimicrobial peptides through regulating the innate immune response.Our group will elucidate the immunomodulatory effects of antimicrobial peptide LL-37 and explore the targets and signaling pathways such as p38MAPK and PI3Ks/AKt. Through establishment of the rat COPD in-vivo models,we will further study the protective role that LL-37 plays by regulating the innate immune response in order to discover the possible immunomodulatory treatment targets of COPD, which will provide evidence for exploring new treatment strategies.

人类内源性抗菌肽CAP18/LL-37作为天然免疫系统的重要组成部分，是机体抵御外界刺激的第一道防线。目前糖皮质激素在COPD患者中的疗效远较哮喘差，激素在COPD治疗中不能有效控制进行性发展的气道炎症，也不能逆转由于气道炎症导致的肺功能下降，出现所谓激素抵抗的现象。通过抗菌肽调节机体天然免疫应答应对COPD激素抵抗是新的突破口。本课题组通过体外实验阐明抗菌肽LL-37对COPD激素抵抗的免疫调节作用，探索LL-37对p38MAPK、PI3Ks/Akt信号径路的调节作用，初步探索其作用的靶点；并进一步通过构建大鼠COPD体内模型，研究LL-37通过调节机体的天然免疫应答机制起到的保护作用。旨在发现免疫调节治疗COPD的可能靶点，为探索治疗的新策略提供理论基础和实验依据。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种持续存在的，且气流受限呈进行性发展的常见肺部疾病,是危害我国民众健康的重大疾病,已经成为严重的医疗保健与公共卫生问题。持续存在的气道炎症是导致COPD疾病进展和肺功能下降的重要原因，所以控制气道炎症是治疗COPD的关键。糖皮质激素目前在治疗COPD慢性气道炎症中发挥重要作用，然而糖皮质激素在COPD患者中的疗效远较哮喘差，故推测在COPD患者中可能存在某种机制导致糖皮质激素抗炎作用减弱。尽管天然免疫和获得性免疫在COPD发病中均发挥了重要作用，但中性粒细胞和巨噬细胞释放的炎症介质和蛋白酶成分在COPD的发病中作用似乎更为突出，故天然免疫可能与COPD炎症损伤和重塑关系更为密切。人类内源性抗菌肽CAP18/LL-37作为天然免疫系统的重要组成部分，是机体抵御外界刺激的第一道防线。. 本课题中，我们从体外、体内研究两方面，去探索慢性阻塞性肺疾病机体天然免疫状态的改变，以及应用抗菌肽LL-37对COPD氧化应激的免疫调节作用，从而可以使我们更加全面地去了解COPD激素抵抗的原因，探索COPD气道炎症对激素治疗抵抗的发生机制，并寻找解决方法。为此，本课题组首先应用香烟烟雾联合气道内滴注脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）法可成功建立慢阻肺大鼠模型，并在进一步深入研究中证实：吸入糖皮质激素（ Inhaled corticosteriod，ICS）在一定情况下不能很好地抑制香烟烟雾+LPS诱导的炎症反应（激素抵抗），且与组蛋白去乙酰化酶2（Histone deacetylas,HDAC2）水平下降相关；LL-37与ICS联用可有效减轻香烟及LPS所诱导的炎症反应；降低AKT磷酸化水平可能是LL-37改善ICS在慢阻肺中的激素抵抗的机制之一。. 综上， 通过调节天然免疫应答寻求有效控制COPD气道炎症的治疗是一个全新的角度。探索COPD气道炎症对激素治疗抵抗的发生机制，阐明抗菌肽LL-37对COPD氧化应激的免疫调节作用，并深入探讨其可能的信号通路，从而可以使我们更加全面地去了解COPD激素抵抗的原因，并寻找解决方法。当前COPD已成为重大的公共卫生问题，对其发生机制及治疗的探索有深远的意义。