赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1的功能鉴定

可逆的、动态的组蛋白甲基化和去甲基化观点直到2004年赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1的发现才被认可。这种可逆的、动态的变化会在细胞周期进展中发生。组蛋白去甲基化酶参与细胞周期调控的研究目前基本上是空白。我们的前期研究基础提示LSD1是有丝分裂中染色体正常分离所必需的，可能通过对中心体复制的调控及对BUBR1、MAD2等有丝分裂的核心基因群的转录进行调控来实现的。本申请将探讨LSD1是否参与中心体复制/纺锤体装配检验点的调控及其分子机制、鉴定LSD1在转录水平上调控的有丝分裂核心基因群及LSD1蛋白的互作网络，明确LSD1的生物学功能，尤其是LSD1对有丝分裂的调控。

可逆的、动态的组蛋白甲基化和去甲基化观点直到 2004 年赖氨酸特异性去甲基化酶LSD1 的发现才被认可。这种可逆的、动态的变化在细胞周期进展中发生。组蛋白去甲基化酶参与细胞周期调控的研究目前基本上是空白。在前期研究基础提示LSD1 是有丝分裂中染色体正常分离所必需的基础上，本项目进一步探讨LSD1 的生物学功能，尤其是LSD1 对有丝分裂的调控。我们发现酪蛋白激酶II（CK2）在体外和体内对LSD1的S131位点进行磷酸化，有利于其与DNA损伤诱导的泛素连接酶RNF168的相互作用，从而调节同源重组介导的DNA双链断裂的修复。我们还发现有丝分裂激酶PLK1与LSD1相互作用并对LSD1进行磷酸化修饰。在本项目的部分资助下，我们解释了蛋白磷酸酶PP6参与同源重组（HR）介导的DNA双链断裂（DSB）修复及PP4参与非同源末端连接介导的DSB修复的分子机制，从分子生化、细胞水平阐述磷酸化依赖的、FHA结构域介导的DNA损伤检验点蛋白MDC1二聚化的机理及其功能。