新型组蛋白去甲基化酶LSD1抑制剂设计、合成与抗癌活性测试

Lysine specific demethylase 1 (LSD1) plays important roles in epigenetics, and also involved in the regulations of cancer formation, development, invasion, and metastasis。The applicant applied the LSD1 specific inhibitors to elucidate the important role of LSD1 in the maintenance of cancer stem cell for the first time, which provide a new insight into the therapy against cancer stem cell. However, most the current reversible LSD1 small-molecular-weight inhibitors have relatively low cell permeability due to the high basicity and polarity, which limit their applications in the biology of LSD1 and anticancer therapy targeting LSD1. Based on our previous work, we will continue to work on the cell-permeable LSD1 inhibitor，trying to improve the cell permeability, potency, and also selectivity of the future LSD1 inhibitors. This work will provide an ideal chemical probe for the biological studies of LSD1, and also provide a favorable lead for the anticancer drugs targeting LSD1.

组蛋白赖氨酸特异去甲基化酶1(LSD1)在表观遗传学、以及肿瘤的发生发展、侵入、扩散转移等过程有重要的调控功能。申请人曾基于LSD1的结构，设计合成一系列LSD1的选择性小分子抑制剂，并通过这些抑制剂，首次揭示了LSD1对肿瘤干细胞的关键维持作用，并显示这些化合物能特异性地抑制具有多能性干细胞性质的肿瘤细胞，为研究靶向肿瘤干细胞的小分子抑制剂提供了新的思路。但目前绝大部分的非共价可逆的LSD1小分子抑制剂都因为极性过高而导致细胞通透性不理想，在LSD1生物学功能研究或作为抗肿瘤药物治疗应用方面受到很大的限制。在前期研究基础上，本研究将基于LSD1新的结构特点进一步研究新型LSD1小分子抑制剂，旨在改善LSD1小分子抑制剂的细胞通透性，以及进一步提高LSD1抑制剂的活性及选择性。该研究的实现将为深入研究LSD1的生物学功能提供理想的小分子探针，同时为研究靶向LSD1的抗肿瘤药物奠定良好的基础

组蛋白去甲基化酶LSD1及组蛋白去乙酰化酶HDACs是转录抑制复合体如CoREST和NuRD的关键蛋白，通过协同作用广泛调控基因转录的激活和抑制，与多种肿瘤的发生发展高度相关。目前同时靶向LSD1和HDACs的小分子抑制剂鲜有报道。本项目基于靶标蛋白的晶体机构设计合成一系列同时靶向LSD1和HDAC1的双功能小分子抑制剂，在蛋白及细胞水平能同时显著抑制LSD1和HDAC1的活性。该系列抑制剂对五十种不同组织来源的人源肿瘤细胞具有广谱的抑制活性，其抗肿瘤活性在免疫缺陷以及免疫完善的肿瘤小鼠模型得到验证。该系列抑制剂能显著改善肿瘤微环境的免疫反应，可用于肿瘤免疫治疗或免疫治疗的辅助手段。该系列分子已经申请PCT专利，目前与药物公司合作开展临床前研究。