心脏干细胞外泌体源circHIPK3调控miR-29a/VEGFA促进内皮祖细胞血管新生机制的研究

Recent studies indicate that cardiac stem cell-derived exosomes ，which carry noncoding RNAs ，such as microRNAs lncRNAs、and circRNA, are critically important mediators for exchanging of information between cells.Exosomes play a vital role for regenerative infarcted myocardium and vascular network. Our previous studies showed CSC derived exosomes effetiently promote angiogenesis of cardiomyocytes, and also bioinformatics and circRNA high throughput sequencing found that circHIPK3 significantly increasing in hypoxia-exosome while compared with normal oxygen groups, So we hypothesize that hypoxia pretreatment can induces circHIPK3 increasing.circHIPK3 can be transported to insulted EPCs by exosomes, then promote the ability of EPCs angiogenesis. Our study aims at understanding the reciprocity between exoxome derived circHIPK3 and angiogenesis of EPCs and providing new molecular biomarkers for the prevention and treatment of ventricular remodeling after acute myocardial infarction.

新近研究表明心脏干细胞（CSCs）源外泌体（exosome）可通过传递非编码RNA（microRNAs、lncRNAs、circRNA等）在细胞与细胞之间进行信息交流，再生修复梗死心肌及血管网络。本课题组前期研究发现，缺氧预处理的心脏干细胞源exosome可促进心肌梗死区域新生血管形成，改善心肌梗死后心功能，对常氧及缺氧exosome中circRNA进行测序发现circHIPK3在缺氧预处理的exosome中显著高表达。因此，我们提出如下假设：缺氧预处理的心脏干细胞源exosome可将高表达的circHIPK3传递至血管内皮祖细胞，促进其血管新生功能，发挥改善心功能的作用，并在整体动物、细胞和分子水平全面观测心脏干细胞源exosome与内皮祖细胞的交互作用，深入研究心脏干细胞exosome源circHIPK3在表观遗传学层面影响心肌梗死后内皮祖细胞血管新生的分子机制。

外泌体通过传递非编码RNAs（包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs）。我们以前的研究发现，遭受缺氧的心肌细胞（CMs）释放富含circHIPK3的外泌体来调节心脏内皮细胞的氧化应激损伤。然而，外泌体在调节心肌梗死（myocardial infarction）后的血管生成中的作用是什么？心肌梗死（MI）后，外泌体在调节血管生成中的作用仍然未知。本研究的目的是确定来自低氧诱导的CMs的外泌体对心肌梗死后血管生成的影响。低氧诱导的CMs对心脏内皮细胞的迁移和血管生成管的形成的影响。在这里，我们报告了低氧外泌体（HPC-exos）可以有效地减少梗死面积，促进梗死区周围边界的血管生成。梗塞区域的血管生成。HPC-exos还能在体外促进心脏内皮细胞的迁移、增殖和管的形成。然而，在缺氧诱导的CMs中沉默circHIPK3后，这些作用被削弱了。我们进一步验证了沉默和过度表达circHIPK3通过调节miR-29a的表达，在体外改变了心脏内皮细胞的增殖、迁移和管的形成。miR-29a的表达。此外，来自缺氧诱导的CMs的外泌体circHIPK3首先导致了VEGFA的增加表达，然后促进心脏内皮细胞的细胞周期进展和增殖加速，并通过抑制miR-29a的活性来实现。内皮细胞。miR-29a的过量表达模仿了沉默circHIPK3对心脏内皮细胞活性的影响在体外的影响。因此，我们的研究提供了一种新的机制，即外泌体circRNAs参与CMs和心脏细胞与内皮细胞之间的交流。