ETS转录因子对斑马鱼造血干细胞分化和保持的调控及分子机制研究

造血干细胞是存在于造血组织中的一群原始造血细胞, 其定向分化、增殖为不同的血细胞系。在脊椎动物胚胎发育时期造血系统高度保守，造血干细胞首先出现于主动脉-性腺-中肾区（AGM），随后造血移至胎肝，最后至骨髓（小鼠和人等）或者肾脏（斑马鱼）。近年来对造血干细胞的起源研究已经取得了很大进展， 但对其在分子水平上的转录调控机制的了解仍不完善，且对两者之间的联系也缺乏了解。斑马鱼已成为研究脊椎动物器官发育和人类疾病的重要遗传学模型之一。我们前期工作发现的2个新ETS转录因子，其在斑马鱼胚胎发育时期在成血成内皮前体干细胞以及后期AGM区血管内皮细胞特异性表达和初步功能缺失表型分析，发现其影响造血干细胞的形成和分化。本研究将应用现代分子发育生物学、遗传学手段和高分辨率激光共聚焦成像技术近一步阐明其在造血干细胞分化和保持中的具体功能和上下游调控关系，为脊椎动物造血干细胞分子调控机制提供更全面的分子信息。

造血干细胞（HSCs）是成体脊椎动物血细胞的原始祖细胞，更是生命体维持正常生理功能不可或缺的。然而在体外培养条件下获得可移植的造血干细胞仍然无法实现，所以造血干细胞的体内分子调控机制成为关键问题。本课题系统揭示了fev作为一种ETS 转录因子在脊椎动物造血干细胞发育过程中发挥关键作用。在fev功能缺失情况下，造血干细胞及T 细胞数量明显减少；遗传学及化学分析显示fev通过直接调控ERK 信号通路影响HSC的发育；移植实验显示fev通过细胞自主性方式影响HSC的发育。Fev在造血干/祖细胞中表达并影响其扩增和维持，证明了fev在高等脊椎动物造血干细胞发育过程中的保守作用。