Dnmt1调控斑马鱼造血干细胞产生、分化及迁移的分子机制

Hematopoietic stem cells (HSCs) are the common progenitors of all mature blood lineages in vertebrates, which are a population of multipotent cells with self-renewal and differentiation capabilities. Hematopoiesis is precisely regulated by signaling pathways, transcription factors and epigenetic modification. DNA methylation is an important epigenetic modification that regulates temporal- and spatial expression of genes. In vertebrates, DNA methylation is essential for normal development and is associated with a number of key processes, but its role in hematopoietic stem cell (HSC) differentiation and migration in vivo is still poorly understood. This grant application, plans to determine the function and molecular mechanism of DNA methyltransferase 1 (Dnmt1), an important DNA methylation maintenance factor, in regulating the emergence, differentiation and migration of HSCs in zebrafish. This study will expand our understanding of DNA methylation during hematopoiesis and HSC development, and will provide useful insights to treatment of DNA methylation-related hematological diseases.

造血干细胞是一群具有自我更新及分化能力的多功能前体细胞，是成体脊椎动物血细胞的原始祖细胞。其发育过程受到很多信号通路、关键因子及表观遗传修饰等因素的精密调控。DNA甲基化是指DNA甲基转移酶选择性地添加甲基到DNA胞嘧啶的5’碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶，是一种常见的表观遗传修饰形式，可以调控基因的时空特异性表达。在脊椎动物胚胎发育过程中，维持正常的DNA甲基化水平，是胚胎正常发育及组织特异性分化所必需的。然而关于胚胎发育早期造血干细胞产生及迁移过程中DNA甲基化的作用及其分子机制尚不清楚。¬本课题应用模式动物斑马鱼，利用细胞生物学、分子生物学及遗传学等实验技术研究DNA甲基转移酶1（Dnmt1）对造血干细胞的产生、分化及迁移的影响及分子调控机制。本项目将解释DNA甲基化这一表观遗传修饰在造血过程中的影响，对于充分理解造血过程的分子调控机制，完善调控网络及治疗相关疾病具有重大意义。

在脊椎动物胚胎发育过程中，维持正常的DNA甲基化状态及水平，是胚胎正常发育及组织特异性分化必不可少的。而关于胚胎发育早期造血干细胞的命运决定、分化及迁移过程中 DNA 甲基化的作用尚未有报道。我们发现缺失重要的DNA甲基转移酶Dnmt1之后，斑马鱼胚胎期造血干细胞产生及分化受到严重影响。进一步的研究发现，Dnmt1介导的DNA甲基化修饰分别通过调节另一DNA甲基转移酶Dnmt3表达影响造血干细胞发育。上述工作揭示DNA甲基化修饰在脊椎动物胚胎期造血干细胞产生中的调控机制，以及DNA甲基转移酶之间的相互协同调控机制，丰富了对DNA甲基化在早期胚胎发育过程的生物学功能的认识。