MiR-30d调控细胞自噬在幽门螺旋杆菌感染相关胃癌发生发展过程中的作用及机制研究

Gastric cancer is one of the most common malignant cancers in China. It necessitates early prevention and research strategy on gene targeted cancer therapy to improve the prognosis of gastric cancer therapy. In the occurrence of gastric cancer, H. pylori plays a leading role, but the specific mechanism which induced gastric cancer development has not been fully elucidated. Studies have found that the miR30b may affect H.pylori clearance through direct targeting signal molecular BECN1 and ATG12 in autophagy pathway. Our preliminary findings confirmed that miR30d compromises autophagy by direct down-regulation of multiple genes, plays an important role during epithelial cancer development. Based on our preliminary studies, we intend to further the research on: the prominent role and the mechanism of autophagy deficiency plays in Helicobacter pylori-associated gastric tumorigenesis; the interaction between autophagy and apoptosis during Helicobacter pylori-associated gastric cancer development; the effect on cancer cell metastasis and invasion through the change of autophagy level in gastric cancer; and the regulation of miR30d on cell autophagy in gastric epithelial cells and gastric cancer cells, and then its role in development of gastric cancer. The studies will provide theoretical support for early prevention of gastric cancer and the effects of autophagy intervention on gene targeted cancer therapy.

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，早期预防及研究基因靶向治疗策略对于改善胃癌的预后十分必要。H.pylori在胃癌的发生过程中起先导作用，但其诱导胃癌发生的具体机制尚未完全阐明。本项目组的前期研究结果证实：miR30d可以通过直接靶向下调自噬通路的多个基因而抑制自噬，在上皮性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。还有研究表明：miR30b可通过调节自噬通路中的信号蛋白BECN1和ATG12发挥抑制作用，从而影响细胞对H.pylori清除，导致H.pylori在自噬体中生存繁殖而发生持续感染。基于此，我们拟进一步研究自噬缺陷在幽门螺旋杆菌相关胃癌发生发展过程中的关键作用及其机制；以及 miR30d对胃上皮细胞及胃癌细胞自噬水平的调控及其在胃癌发生发展过程中的作用机制。为胃癌的早期预防和通过干预细胞自噬而发挥作用的基因靶向治疗提供提供理论支撑。

胃癌的发生是一个多因素、多步骤的慢性渐进过程，主要的致病因素包括环境、饮食、遗传、幽门螺旋杆菌感染、慢性炎症浸润等。其中，幽门螺旋杆菌( Helicobacter pylori, H.pylori)在世界范围内感染广泛，与胃炎、消化性溃疡乃至胃癌的发生密切相关。自噬(Autophagy)是机体生存、分化、发育、代谢过程所必需的一种溶酶体 降解途径，其主要功能是保护机体免受各种致病因素的侵袭，并在抗病原微生物感染及其导致的炎症中发挥重要作用。研究表明，H.pylori 感染可诱导胃上皮细胞产生自噬以清除胞内细菌，而各种原因造成的自噬抑制则有利于H.pylori 的胞内存活。旨在是阐明 miR-30d 所调控的细胞自噬在 H.pylori 感染相关胃癌发生发展过程中的作用及其机制。我们的研究结果表明：miR-30d 在多种人类上皮性肿瘤细胞中表达增高，并且通过直接靶向下调细胞自噬通路中的多个基因而抑制细胞自噬，在上皮性肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用；在 AGS 和 GES-1 细胞中转染 miR-30d inhibitor，可以上调幽门螺旋杆菌感染所诱导的自噬过程；miR-30d 可以增加AGS细胞中幽门螺旋杆菌的存活；在国家自然基金的支持下，通过4年的努力，本研究项目取得了一些研究成果，对miR-30d调控细胞自噬在幽门螺旋杆菌感染相关胃癌发生发展过程中的作用及角色有了一个初步的认识。然而，我们仍需要做进一步的深入研究，才有可能将这些基础研究结果转化至临床应用，以提高胃癌的治疗效果。