Semaphorin 5A在幽门螺杆菌感染后胃癌发生中作用及其机制

Helicobacter Pylori (Hp) has been demonstrated to be closely related to gastric cancer development, however, the mechanism underlying this process is still unclear. Our previous studies suggested that semaphorin 5A is highly expressed and positive related to tumor development in gastric cancer. Therefore, we hypothesize that semaphorin 5A may be correlated to Hp-mediated gastric tumorigenesis and the risk of occurrence. For proving the hypothesis above, we will perform all experiments in gastric cancer cell lines, nude mice and clinical samples, by utilizing the technologies of cellular and molecular biology. We will focus on the four goals in this study. First, we will determine whether semaphoring 5A expression is related to Hp. Second, we will study that the effect of sempahorin 5A is put on Hp-mediated gastric cancer cell behavior. Third, we will explore the molecular mechanism of Hp-mediated gastric cancer tumorigenesis via semaphoring 5A. Finally, we will study the impact of semaphorin 5A gene polymorphism on the risk of gastric cancer occurrence induced by Hp infection. The results expected from this investigation will offer theoretical basis about the discovery of gastric cancer high-risk groups and the prevention and early diagnosis of gastric cancer.

Hp感染与胃癌发生密切相关，然而其致癌和感染后结局多样性的机制尚不清楚。我们前期研究发现semaphorin 5A基因在胃癌组织中高表达，其表达水平与胃癌发生发展呈正相关。我们假设：semaphorin 5A基因与Hp感染后胃癌发生及其发生的风险存在相关性。我们将采用细胞及分子生物学技术，以胃癌细胞株、裸鼠及临床样本为研究对象：1.确立semaphorin 5A基因表达与Hp感染的关系；2.研究semaphorin 5A基因对Hp感染后胃癌细胞生物学行为的影响；3.探讨Hp感染后胃癌发生的分子机制；4.研究semaphorin 5A基因多态性对Hp感染后胃癌发生风险的影响。该研究成果将为胃癌高危人群的发现和胃癌早期预防、早期诊断提供理论依据。

幽门螺杆菌(Hp)感染与胃癌发生密切相关，然而其Hp的致癌机制尚不十分清楚。Semaphorin 5A为一种神经轴突导向分子，在不同种属中枢神经系统发育过程中发挥重要的作用。我们前期研究结果显示：semaphorin 5A在胃癌组织和胃癌细胞株中高表达，通过ERK/MMP9信号通路促进胃癌发生发展。然而，Hp是否通过激活semaphorin 5A基因及其介导的信号通路诱导胃癌的发生？目前尚不清楚。在本项目的研究中，我们在胃癌组织和动物模型中分析semaphorin 5A表达与Hp感染的相关性，使用免疫沉淀法进一步验证semaphorin 5A基因表达与Hp感染的关系，在胃癌细胞株中检测Hp感染对semaphorin 5A表达的影响,体内外实验结果显示Hp感染上调semaphorin 5A的表达；为探索semaphorin 5A在Hp感染后胃癌发生中的功能作用，构建semaphorin 5A低表达胃癌细胞株，通过MTT、平板克隆形成、迁移、侵袭试验检测semaphorin 5A表达对Hp感染后胃癌细胞增殖、生长、侵袭及运动能力的影响，实验结果显示Hp感染通过semaphorin 5A促进胃癌发生、发展。为了阐明semaphorin 5A基因介导Hp感染后胃癌发生机制，在semaphorin 5A高、低表达胃癌细胞株中：1.检测Hp感染对tERK1/2、pERK1/2表达的影响；2.ERK抑制剂U0126对Hp感染后胃癌细胞侵袭能力及MMP9表达的影响；3.MMP9抗体对Hp感染后胃癌细胞侵袭能力的影响。研究结果显示，Hp感染通过semaphorin 5A介导的ERK/MMP9信号通路促进胃癌细胞侵袭能力。此外，为了对Hp感染后胃癌高危人群进行预警，分析了semaphorin 5A基因rs693487、 rs805153、rs788469、rs6896702、rs2696371、rs1024489等6个多态性位点与Hp感染后胃癌发生风险的相关性，结果显示rs805153位点与Hp感染后胃癌发生风险具有相关性，TT+TC基因型明显增加患胃癌的风险。此项研究结果将为胃癌高危人群的发现、胃癌的预防和早期诊断提供候选分子，为进一步研究胃癌发生机制提供新的理论依据。