抗肿瘤活性天然产物南强菌素的结构修饰与作用机制研究

Deacetylmycoepoxydiene (DAM) was isolated from marine fungus by our group and was identified to be a Hsp90 inhibitor with a novel skeleton. It shows good inhibitory activities against a couple of cancer cell lines. In this proposal, we design and synthesize a series of DAM derivatives based on the co-crystal structure of Hsp90. Through structure-activity relationship (SAR) study, we attempt to obtain the optimized Hsp90 inhibitor with high specificity and better bioactivity. We also attempt to study the molecular mechanism of these novel Hsp90 inhibitors through chemical genetic approach (ex: site-directed mutagenesis). This work will provide the lead compound for the development of Hsp90 targeting drugs.

天然产物南强菌素（Deacetylmycoepoxydiene，DAM）是本课题组从海洋真菌中分离、鉴定的，骨架新颖的Hsp90抑制剂，对多种肿瘤细胞的生长具有较好的抑制作用。本项目拟基于Hsp90蛋白结构设计、合成一系列新颖的南强菌素（DAM）衍生物，经构效关系研究，获得与靶蛋白Hsp90结合特异性更好、抗肿瘤活性更强的结构优化衍生物。并进一步采用光交联探针与基因定点突变手段研究所得DAM衍生物的分子作用机制，为创制具有自主知识产权的Hsp90靶向药物提供新颖的先导化合物。

天然产物南强菌素（Deacetylmycoepoxydiene，DAM）是本课题组从海洋真菌中分离、鉴定的具有自主知识产权的Hsp90抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性。其分子量小（MW：280），具有较高的原子经济性；且其骨架新颖，结构中含有多个官能团，便于结构改造与衍生化。本课题在前期研究基础上，拟基于Hsp90蛋白结构设计、合成一系列南强菌素小分子衍生物，经活性筛选获得与靶蛋白结合更加具有选择性，抗肿瘤活性更强的结构优化产物，并在分子细胞水平研究南强菌素类化合物与Hsp90蛋白的详细作用机制，为发展新型Hsp90抑制剂抗癌药物提供理论依据与实体先导化合物。.通过对南强菌素结构中的羟基、双键、不饱和内酯环等官能团进行结构改造与衍生化，我们获得了四类南强菌素类似物，进一步的抗肿瘤活性评价表明，南强菌素结构中的双键、羟基的立体化学等均对其保持抗肿瘤活性具有重要作用。因此，我们对南强菌素本身的药代动力学性质进行了评价，大鼠灌胃给药后（20 mg/kg），其半衰期为2.8 h，最大血药浓度为320 μg/L，生物利用度为29.4%。小鼠体内实验表明，南强菌素抑制乳腺癌细胞MCF-7与MDA-MB-231的相对肿瘤增殖率分别为30.4%与33.8%（20 mg/kg），且小鼠体重未见明显下降。.通过以上实验，我们阐明了南强菌素发挥抗肿瘤活性的关键结构因素，为进一步基于南强菌素发展抗肿瘤药物奠定了基础。