调节自噬活性的天然产物活性成分抗肿瘤的作用和机制

Autophagy participates the major mechanism of carcinogenesis, tumor progression, and the therapeutic efficiency against tumor. Based on the molecular signaling pathways of autophagy and flow cytometry technology, the autophagy-active substance screening platform has been established through quantifying the turnover of GFP-LC3. We have obtained 4 autophagic inducers and 4 autophagic inhibitors through screening potential anti-tumor compounds from the natural product library in Institute of Materia Medica. We aimed to investigate whether these compounds fight against tumor through modulating autophagic activity. These new compounds will be assessed for their roles on defending tumorigenesis and progression, and also assessed for their roles on modulating autophagic activity and flux. The mechanism of these new compounds play integrated roles against DNA damage and epithelial-mesenchymal transformation through modulating autophagic activity will be further investigated. Our study will provide novel insights into understanding of autophagy in the regulation of carcinogenesis and tumor progression, and will provide theoretical and experimental data for the new anti-cancer drugs discovery of China.

细胞自噬是肿瘤发生、发展、转移及许多抗肿瘤药物的重要机制。我们利用自噬活化的重要标志性蛋白LC3结合流式细胞技术建立了快速筛选系统并对具有潜在抗肿瘤活性的天然产物库进行了筛选，已获得4个具有自噬诱导活性和4个自噬抑制活性的新化合物。我们因此假定这些新化合物通过调节自噬活性发挥抑制肿瘤发生和进展的作用。为检验该假说，我们拟在细胞和整体动物水平对新化合物的抗肿瘤生长和转移能力进行评价，同时我们想进一步深入评估这些新化合物对自噬流的调节活性，明确新化合物调节自噬活性的分子靶点，并从自噬、DNA损伤与细胞死亡的平衡以及上皮-间叶转化的角度深入阐释新化合物自噬相关的抗肿瘤机制。我们的研究不仅有助加深自噬参与肿瘤发生及进展机制的理解，也将为开发具有自主知识产权的新型天然活性物质抗癌药物提供理论和实验基础。

细胞自噬是肿瘤发生、发展、转移及治疗效果的重要机制。我们利用自噬发生时的重要标志性蛋白LC3，通过流式细胞技术来跟踪自噬的激活或抑制，建立了自噬活性物质筛选系统。利用上述自噬筛选平台，我们对本研究所内天然产物活性物质库中具有潜在抗肿瘤活性的组分进行筛选，目前我们已筛选得到具有调节细胞自噬活性的化合物结构ZH33，ZH36和黄烷聚合物JP8，JP21，发现其对自噬流具有正向调节作用。在对上述化合物对肝癌和黑色素细胞瘤的抗肿瘤药理活性和机制进行了深入研究后，我们发现上述化合物能够激活肿瘤细胞自噬流，增加肿瘤细胞氧化应激和内质网应激水平，与正常细胞相比能够选择性的诱导肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡，上述化合物具有抑制肿瘤体内生长的作用。该研究结果不仅有助于进一步理解自噬在肿瘤发生、发展中的调节机制，而且对开发具有独立知识产权的天然产物抗肿瘤药物具有重要意义。