原发性肝癌精确放疗致乙肝病毒再激活预测模型的建立

Hepatitis B virus (HBV) reactivation is a well-recognized complication in infected tumor patients who undergo anti-tumor therapy and 85% of primary liver cancer (PLC) patients have a history of HBV infection. In recent years, three-dimensional conformal radiotherapy (3-D CRT) and intensity modulated radiotherapy (IMRT) have been generally used in PLC patients who cannot tolerate surgery or unresectable . It is unclear whether conformal radiotherapy (RT) affects HBV reactivation and the risk factors of HBV reactivation in PLC patients. PLC Patients will be included in the retrospective study in which all patients underwent clinical examinations including serum HBV DNA quantification before, during RT and follow-up period. The clinical features and dosimetric (e.g. dose-volume histogram, DVH) parameters of RT were recorded. Incidences and clinical features of HBV reactivation and HBV reactivation-induced hepatitis in PLC patients after conformal RT were observed. Traditional statistical methods and data feature extraction technology were utilized to handle clinical and RT planning parameters and analyze the risk factors of HBV reactivation. Then, traditional Lyman NTCP model and Support Vector Machine (SVM) model were used to establish two predictive models of HBV reactivation respectively, which compared and verified by a prospective clinical study, finally to establish an accurate and efficient predictive model of HBV reactivation which can provide foundation of RT planning optimized individually and guidance for antiretroviral therapy for PLC patients.

抗肿瘤治疗引起的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）再激活已经成为既往感染HBV肿瘤患者的严重并发症之一，而85%的中国原发性肝癌患者有HBV感染史。近年，以三维适型放疗和调强放疗为代表的精确放疗已经广泛用于不能耐受或无法手术原发性肝癌患者，但其是否引起HBV再激活及高危因素尚不明确。该课题将回顾性入组接受精确放疗的肝癌患者，采集治疗前、中及随访期间的临床数据，包括HBV相关血清学数据，观察发生HBV再激活的时间节点和临床特点；同时收集放疗计划参数，如剂量体积直方图参数等，分别采用传统统计学方法和数据特征提取技术处理临床及放疗计划数据，寻找HBV再激活的高危因素，利用传统Lyman NTCP模型和支持向量机分别建立预测模型，并通过前瞻性入组患者验证两个模型效能差异，最终建立准确高效的HBV再激活预测模型，为原发性肝癌放疗计划个体化优化提供基础并指导抗病毒治疗。

精确放疗是原发性肝细胞肝癌（HCC）的重要治疗手段之一，HCC患者常伴有乙肝病毒（HBV）感染，项目组前期研究发现精确放疗可导致HBV再激活，引起再激活肝炎，进而影响抗肿瘤治疗，甚至导致死亡。如果在精确放疗前预知HBV再激活，就可以更好地进行预防治疗，减少HBV再激活发生率。.临床观察研究：本研究收集108例行精确放疗的原发性肝癌患者，符合入组条件的为90例。经随访揭示了放疗导致HBV再激活的时间节点和临床特点：发生放射性肝损伤（RILD）的发生率为17.8%，HBV再激活发生率为22.2%，HBV再激活相关肝炎21.1%。揭示HBV 再激活的时间节点以指导抗病毒治疗，是我们开展本项研究的出发点之一。.放射生物模型研究：基于单因素和多因素分析方法选择乙肝病毒再激活的危险因素，发现V30和V45为主要影响因素，进一步建立基于正常组织并发症概率(NTCP)的Lyman NTCP生物预测模型。本预测模型基于国人资料，又针对国人高发病率的HBV 相关性原发性肝癌放疗，必将推动国内生物优化功能的放疗计划系统的发展。.智能预测模型研究：基于智能计算的方法选择乙肝病毒再激活的危险因素，原则是根据智能算法和预测模型的精确率确定再激活的危险因素。采用特征选取方法，例如顺序前向选择、顺序后向选择、随机森林、遗传算法、决策树（CART）、邻域成分分析（NCA）等特征选取方法发现主要特征因素，数据空间不发生变化；采用特征提取方法，例如主成分分析（PCA）、连续小波分析等特征提取的方法，在数据转换化后的特征空间，分析主要特征因素。HBV DNA水平、肿瘤分期TNM、Child-Pugh肝脏储备功能量化评估分级标准、外放边界、全肝最大剂量、V10、V20、甲胎蛋白AFP等是致使乙肝病毒再激活的危险因素。最后根据提取的主要特征因素建立预测模型，例如贝叶斯、支持向量机（SVM）、BP神经网络、径向基（RBF）神经网络等分类预测模型。采用交叉验证方法，不同方法预测模型的表现也不一样，预测精度大约在83%-88%之间。.总之，该研究揭示了原发性肝癌精确放疗导致HBV再激活的时间节点和临床特点，建立的Lyman NTCP生物预测模型和智能预测模型均可有效预测HBV再激活，指导抗病毒治疗，保障抗肿瘤治疗正常进行。