一个遗传性多指（趾）畸形家系致病基因的定位研究

多指(趾)畸形是一种最常见的先天性重复性四肢畸形，我们收集到一个遗传性多指（趾）畸形家系，为一个4代遗传的非综合征型复杂性双侧多指（趾）家系，该家系符合常染色体显性遗传的特点：致病基因在常染色体有垂直性的连续传代史，与性别无关；父母之一有病时，子代约50%发病；父母表型均正常时，子女亦不发病；两性发病率相等。经预实验未发现癌该家系HOXD13基因存在异常。在此基础上，拟采用Illumina基因分型进行全基因组SNP基因分型，然后进行连锁分析，在得到家系单体型数据基础上推导和疾病连锁的单体型片段，给出单体型连锁强度的LOD值，物理位置，单体型SNP组成，候选基因等参数；进一步进行测序，寻找该致病基因，确定致病基因的致病突变。这个家系明确的遗传结构和一定的血缘规模，使我们有机会去探索肢体发育异常的非等位特征，对于该遗传性多指(趾)家系相关基因的研究将有助于我们增加对人类发育机制的了解。

本课题应用连锁分析的方法，对我国一个遗传性多指（趾）畸形家系的致病基因进行定位研究，并对候选基因GLI3的全部15个外显子进行了序列分析，发现在第14外显子2975位的G碱基缺失。由于G的缺失，导致了移码突变，进而提前出现了终止密码子。移码突变产生的错误碱基序列翻译后导致GLI3蛋白从961位向后的氨基酸序列全部错误，并在1001位终止，最终形成一个携带40个错义氨基酸的截短了的蛋白质。