中国汉族人他汀类药物的药物基因组学研究

高脂血症是心脑血管疾病的重要原因之一，当前各种降血脂药疗效均有限。他汀类调血脂药是临床最广泛应用的调血脂药之一，但其疗效在10－70％范围内波动，他汀类疗效的个体化差异机制研究势在必行。国人有着不同于西方人的遗传背景，探索国人他汀类药疗效的个体化差异意义重大。人类基因组计划及国际单倍型计划产生的数据使得在国人中探索他汀类药效的个体化差异成为可能。在拥有瑞舒伐他汀和匹伐他汀（阳性对照：阿托伐他汀）二期及三期临床试验所产生的标本及数据的同时，我们拟通过标签SNP策略，筛选脂代谢、药物代谢酶、药物靶标、药物转运体通路中影响他汀类疗效差异的遗传标记物，进行表型差异的单位点关联分析，单倍型关联分析及基因-基因互作分析，并进一步鉴定国人他汀类调血脂药疗效差异的功能SNP，为制定他汀类调血脂药物的个体化用药方案提供理论依据。

目前我国在整个药物遗传学领域方面的研究尚属于起步阶段，他汀类药物的药物遗传学研究所涉及的基因集中在细胞色素P450、ATP结合盒转运子家族、有机阴离子及有机阳离子转运子、二肽转运子等遗传变异对他汀类药物代谢动力学影响；从药物作用靶标及脂代谢方面研究还涉及HMG-CoA还原酶、低密度脂蛋白胆固醇受体、胆固醇7仅羟化酶、ABC转运子G5/G8、载脂蛋白E、胆固醇酯转移蛋白等基因多态与他汀类药物疗效及副作用的关系。本课题进行了阿托伐他汀调血脂药治疗差异的药物遗传学研究，我们采用tSNP策略系统探索了CYP3A5基因3个tSNP、CYP7A1基因7个tSNP及ABCG8基因7个tSNP同汉族人阿托伐他汀疗效的关联研究。我们发现CYP7A1基因第一内含子rs8192870位点同阿托伐他汀降LDL疗效差异显著相关。GG/TG基因型携带者LDL降低27.89%，而TT基因型携带者LDL降低35.26%(p=0.021)，在调整了多种混杂因素后显著性仍然存在。此外，我们观察到ABCG8基因第11内含子rs4148222与高胆固醇血症患者基线的HDL显著相关(P=0.046)。我们的结果提示CYP7A1基因多态rs8192870影响汉族人调血脂药阿托伐他汀降血脂药疗效。这些探索将会为他汀类药物个体化治疗提供一定的理论依据。.此外，我们探索了GCKR基因rs4425043位点多态性与中国汉族女性超重及肥胖关系的研究工作。rs4425043的A等位基因在体重正常组、超重组、肥胖组有升高趋势 (P = 0.006).携带GA或AA基因型者有31%的风险患超重或肥胖(P = 0.001)。我们还发现空腹血糖与rs780094 和 rs814295密切相关。另外，我们还探索了CNR1 基因遗传变异对中国妇女肥胖及肥胖相关通路的关联研究工作。我们发现rs2023239 nor rs806381多态与BMI及腰臀比定义的超重、肥胖无显著相关，发现rs2023239位点与肥胖相关通路谷-丙转氨酶(GPT)显著相关，而rs806381位点同甘油三酯(TG)有关。