新型HER2拮抗分子HSTC79协同靶向抗体Herceptin发挥抗肿瘤作用机制研究

The humanized HER2-targeting antibody Herceptin is the first-line treatment of clinical metastatic breast cancer. However, the effectiveness of Herceptin mono-therapy is only 12-34%, and meanwhile, Herceptin treatment is easy to induce drug resistance, which seriously affects its efficacy. By now, the inefficient, resistant mechanisms of Herceptin arenot fully understood. It was considered that the multi-target combination therapy can effectively solve the above problems. In combination with chemotherapy drugs, kinase inhibitors and other therapeutic antibody against different targets can significantly improve the efficacy of Herceptin. HSTC79 is a HER2 antagonistic molecule identified by our group in previous work that can inhibit HER2-positive tumor cell proliferation and induced apoptosis. Besides, preliminary study shows that HSTC79 collaborative Herceptin showed inhanced anti-tumor effects. On this basis, this study will further clarify the synergistic effect focusing on its molecular mechanisms to provide new ideas for targeted therapy of tumors.

靶向HER2的人源化抗体Herceptin是转移性乳腺癌临床治疗的一线用药。但是Herceptin单药有效性仅为12-34%，并且易产生耐药，严重影响了其疗效。Herceptin低效、易耐药的机制尚不完全清楚。多靶点联合用药可以有效地解决Herceptin低效、易耐药等问题。联合化疗药、激酶抑制剂以及其他靶点的治疗性抗体使用，可以显著地提高Herceptin的疗效。HSTC79是本课题组在前期工作中获得的HER2拮抗分子，可以抑制HER2阳性肿瘤细胞增殖、并诱导其凋亡；初步研究显示，HSTC79可以协同Herceptin发挥抗肿瘤作用。本研究拟在此基础上进一步明确该协同效应，重点阐明该协同作用的分子机制，为肿瘤的靶向治疗提供新的思路。

靶向 HER2 的人源化抗体Herceptin 是转移性乳腺癌临床治疗的一线用药。但是Herceptin 单药有效性仅为12-34%，并且易产生耐药，严重影响了其疗效。Herceptin 低效、易耐药的机制尚不完全清楚。多靶点联合用药可以有效地解决Herceptin 低效、易耐药等问题。联合化疗药、激酶抑制剂以及其他靶点的治疗性抗体使用，可以显著地提高Herceptin 的疗效。HSTC79 是本课题组在前期工作中获得的HER2 拮抗分子，可以抑制HER2 阳性肿瘤细胞增殖、并诱导其凋亡；初步研究显示，HSTC79 可以协同Herceptin 发挥抗肿瘤作用。但是由于多肽HSTC79的稳定性较差，不具备成药基础。因此，我们基于课题组搭建的基于计算机辅助分子设计抗体分子技术平台，根据HSTC79识别的HER2抗原表位结构特征，设计并制备了与HSTC79多肽识别位点相同的人源抗体MIL5。体内外结果显示，MIL5具有良好的体内外抑瘤活性，并具有协同Herceptin发挥抗肿瘤作用。该研究为实现协同Herceptin进行肿瘤靶向治疗奠定基础。