基于Her2与功能性抗体Herceptin晶体结构设计新型全人抗体

人源抗体的制备主要有抗体库技术、转基因动物等。这些技术极大地推动了抗体工程的发展，但正是这些技术相关的专利保护严重制约了我国抗体技术的发展和应用。本课题研究拟基于ErbB2与其功能抗体Herceptin相互作用的晶体结构，确定其精确的功能表位；结合初步建立的计算机辅助新型分子设计的技术方案，在对抗原-抗体复合物立体结构的计算机模拟及相互作用动态模式合理评价的基础上，设计并获得新型全人抗体分子，通过体内外实验验证其生物学活性；为人源抗体制备开辟新的研究思路。

单克隆抗体技术、抗体人源化技术、人源抗体技术等抗体制备技术的不断发展和成熟极大地推动了抗体药物的发展；但是，这些技术都是借助生物学实验获得抗体药物。随着计算机辅助分析、分子模拟等技术的发展和成熟，借助计算生物学开展抗体分子设计成为可能。前期工作中，课题组开展基于抗原/抗体相互作用模式进行抗体人源化以及抗体分子体外进化取得成功。. 在本课题资助下，课题组在国内外率先尝试借助计算机辅助设计手段建立“基于抗原/抗体相互作用模式从头设计全人抗体分子技术”并获得成功：.（1）建立了基于抗原-抗体相互作用立体结构信息设计抗体类分子的新方法；.（2）借助同源模建、分子对接以及计算机辅助分析技术，理论预测并借助生物学实验证实HER2靶向抗体2C4以及Herceptin分别识别的表位为235/236/245/255/297、560/561/562/565残基构成的空间表位。.（3）借助基于抗原-抗体相互作用立体结构信息设计抗体类分子的新方法，采用从头设计的方式，动态模拟抗体识别HER2动态模式，设计获得功能性多肽HSTC79以及全人抗体HF。.（4）利用建立的体内外实验模型对功能性多肽HSTC79以及全人抗体HF的生物学功能进行验证。HSTC79可以特异性识别靶抗原HER2、抑制HER2阳性细胞增殖、介导肿瘤细胞凋亡凋亡。抗体HF具有与Herceptin类似的体内外抑瘤活性。. 基于以上研究成果，发表文章2篇，其中SCI收录1篇、核心期刊1篇；另有1篇SCI论文投稿中。获得国家发明专利1项。. 基于本课题取得的阶段性成果，创新抗体HF以其制备方法新颖、药学显著等优点成为乳腺癌等HER2阳性实体瘤治疗候选药物，获得“十二五”新药创制重大专项资助：乳腺癌靶向治疗新型抗体研制（2013ZX09103003-006，2013.1-2015.12）。