Tranilast抑制角膜溃疡及角膜基质胶原降解的机制研究

角膜溃疡是造成人类失明的主要原因之一，其发生机制涉及角膜基质细胞、炎性细胞浸润、角膜胶原纤维降解、各种细胞因子及其相互作用。除抗生素治疗之外，需要研发抑制角膜胶原降解及炎症反应的药物。本课题组在现有工作的基础上，研究tranilast对LPS诱导角膜基质细胞炎性细胞因子、趋化因子产生的影响及所涉及的信号传导机制；利用角膜基质细胞三维培养体系，探讨tranilast对中性粒细胞及细胞因子IL-1诱导角膜基质胶原降解的影响及机制；并建立角膜溃疡动物模型进行体内试验，观察tranilast对角膜溃疡发生的影响，为tranilast可能在临床上应用治疗角膜溃疡提供可行性分析及理论基础。从而为临床上治疗角膜溃疡这一严重致盲眼病以及提高药物治疗效果提供重要的参考依据，并可能为新型治疗角膜溃疡药物的研发提供理论基础。

角膜溃疡是造成人类失明的主要原因之一。除抗生素治疗以外,需要研发抑制角膜胶原降解及炎症反应的药物。本研究采用角膜细胞三维培养体系,通过细胞生物学、激光共聚焦等手段和小鼠角膜溃疡动物模型探讨了tranilast对角膜炎症反应及基质胶原降解的影响及所涉及的机制。我们首次发现：(1) tranilast可以革兰氏阴性细菌细胞壁成份LPS刺激角膜基质细胞产生炎性细胞因子IL-6、趋化因子IL-8及MCP-1，细胞间粘附因子ICAM-1，以及血管间粘附因子VCAM-1的表达；此外，tranilast还可以抑制LPS诱导的基质金属蛋白酶（MMP）-1及MMP-3产生，其机制涉及对细胞内通路MAPKs和转录因子激活蛋白-1（AP-1）信号转导通路的抑制； (2) tranilast可以抑制白细胞介素(IL)-1诱导的基质金属蛋白酶（MMP）-1、MMP-2及MMP-3产生，从而抑制IL-1诱导的角膜基质胶原降解，其机制涉及对角膜基质细胞内MAPK激酶及核转录因子- B（NF-B）信道转导通路的抑制；(3) 通过建立家兔角膜溃疡动物模型，我们发现tranilast可以抑制由LPS诱导的角膜溃疡的炎症反应。上述结果为tranilast可能在临床上应用治疗角膜溃疡提供了理论基础。