骨形成蛋白4调节多囊卵巢综合征中高雄激素血症发生的机制研究

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder and a main cause of anovulatory sterility in women at reproductive age. Hyperandrogenism is the main clinical manifestation of most patients with PCOS, and is highly related to metabolic syndrome. We have found that bone morphogenetic protein 4 (BMP4) involved in the regulation of obesity and metabolic homeostasis. Recent studies have also shown that BMP4 was required for follicle development; and that BMP4 inhibited synthesis of the C19 steroids dehydroepiandrosterone in human adrenocortical cell. However, the effect of BMP4 on hyperandrogenism remains unknown. Therefore, we hypothesize whether BMP4 modulates the occurrence of hyperandrogenism in PCOS. Our project aims to focus on the function of BMP4 in hyperandrogenism development. We plan to detect the expression of BMP4 in hyperandrogenism, investigate the effect of BMP4 in the synthesis of androgen and the expression of the key gene (CYP17A1) for androgen synthesis, and clarify the underlying mechanism. Our study may shed light on the molecular mechanism underlying pathogenesis of hyperandrogenism in PCOS, and provide new strategies for the treatment of hyperandrogenism.

多囊卵巢综合征（PCOS）是妇科常见的生殖内分泌疾病，是导致无排卵性不孕的主要原因。高雄激素血症是大部分PCOS患者的主要临床表现，其发生与机体糖脂代谢异常密切相关。我们前期研究表明，骨形成蛋白家族（BMPs）成员BMP4在调节肥胖发生、维持机体糖脂代谢稳态方面发挥重要作用。新近体外研究也发现，BMP4可能参与调控卵泡发育，并可调节肾上腺皮质癌细胞中脱氢表雄酮的分泌。然而，BMP4能否调控PCOS高雄激素血症的发生仍不清楚。本项目将以BMP4调节PCOS高雄激素血症为主线，明确BMP4在PCOS高雄激素血症个体中的表达变化；阐明BMP4对机体雄激素水平的影响；探索BMP4调控卵巢中雄激素合成的相关机制，挖掘BMP4调控雄激素合成关键基因CYP17A1表达的具体分子机理。本项目的实施可能为临床治疗PCOS高雄激素血症奠定理论基础并提供新的思路。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的妇科内分泌疾病，是导致孕龄女性不排卵性不孕的主要原因。高雄激素及高雄激素血症是PCOS诸多临床表现中主要表征。骨形成蛋白4（BMP4）是调控胚胎发育及器官形成的重要分泌因子，近来有研究表明BMP4可能参与类固醇激素合成的调控，但是BMP4对高雄激素血症的调控作用目前仍不清楚。本项目在雌性小鼠中构建了高雄激素血症模型，发现BMP4在高雄激素血症小鼠的卵巢组织中表达下调，进一步研究发现雄激素通过雄激素受体抑制BMP4表达。采用BMP4处理小鼠卵巢细胞，我们发现BMP4能够调控类固醇激素合成酶CYP11A，HSD3B2，CYP17A1以及CYP19A1的表达，进而抑制卵巢膜细胞中雄激素的产生，促进卵巢颗粒细胞中雌激素的产生。并且我们发现敲低BMP4能够促进雄激素水平并且抑制雌激素水平。进一步的机制研究发现，BMP4通过下游的Smad信号通路，而不是p38 MAPK信号通路，调控类固醇激素的合成。我们同时在BMP4转基因小鼠上验证了上述表型，发现BMP4转基因小鼠能够抵抗高雄激素血症的发生。我们的研究揭示了BMP4调节机体性激素水平的重要功能，并且为临床干预高雄激素血症提供新的策略。