气虚血瘀证血管性痴呆临床施治中的代谢性药-药和证-药相互作用研究

血管性痴呆（VD）的主要发病病机是气虚血瘀，益气活血是治疗VD的主要治法之一，合并使用预防脑卒中的发生和复发的西药已成为目前治疗血管性痴呆的基本模式。由于药物代谢系统与药物相互作用（DDI）以及疾病和生理之间有着密切联系，并直接关系到临床治疗的安全性和有效性，因此在对气虚血瘀型VD的临床施治中必然要面对几个疑问：治疗药物在典型证候患者的体内动态是否和健康人不同？证型患者是否有普遍的药物代谢酶活性的改变？在中西药结合施治方案下，证型病人会产生与健康人不同的DDI？课题以益气活血方药塞络通为载体，通过考察证型对代谢酶活性的影响；塞络通治疗后主要药物代谢酶CYP450活性的变化；证型患者采用塞络通合并基础用西药治疗方式下，证与合并用药对药物动态的影响等多种临床实验，阐明药-药和证-药的代谢性性互作用及对于药物安全性的潜在不利影响，为气虚血瘀型血管性VD的安全和有效施治提供有力的科学依据。

血管性痴呆（VD）的主要发病病机是气虚血瘀，益气活血是治疗 VD 的主要治法之一，合并使用预防脑卒中的发生和复发的西药已成为目前治疗血管性痴呆的基本模式。.由于药物代谢系统与药物相互作用（DDI）以及疾病和生理之间有着密切联系，并直接关系到临床治疗的安全性和有效性，为明确气虚血瘀证 VD 与对症治疗中药以及基础治疗合成药物在临床中产生的DDI，课题以益气活血方药塞络通（SLT）为载体，采用探针鸡尾酒法考察了塞络通对主要药物代谢酶 CYP450 活性的影响，结果表明服用SLT前后健康受试者的CYP1A2、CYP3A4代谢水平没有显著变化, CYP2C9、CYP2C19的代谢水平略有升高，而CYP2D6的代谢能力显著下降了；研究又对证型下代谢酶活性及常用基础用药阿司匹林和阿托伐他汀体内暴露的变化进行了考察，结果发现证型患者的CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4代谢活性较健康人有明显的下降，而CYP2C9显示了在患者中有更强的代谢能力；两种基础用药都显示在症型患者更高的药物体内暴露，这可能与患者代谢酶活性下降，以及排泄功能下降有关。为阐明气虚血瘀证的证-药相互作用，筛选证型患者在合并基础用西药方式下应用塞络通治疗，研究了治疗前后代谢酶代谢水平的变化，并分析治疗药的药物动态的变化。试验结果显示患者在用SLT治疗前后除代谢酶CYP3A4的代谢活性升高外，其他代谢酶的活性没有显著变化；对SLT中主要活性成分药物动态解析的结果表明多种成分与健康受试者相比有明显不同，人参皂苷在患者体内暴露量显示显著高于健康人，约升高了3～4倍；西红花成分却血药浓度显著低于健康人；银杏内酯成分稳态药前浓度显著低于健康人，但稳态末次用药后各银杏内酯的血药浓度与健康人接近；与塞络通合并用药后，阿司匹林体内暴露有所下降，阿托伐他汀的峰浓度和曲线下面积显著下降了4倍之多，这与观察到患者服药后CYP3A4活性升高一致，CYP3A4是该药的主要代谢酶。.以上对气虚血瘀证VD临床施治中代谢性药-药和证-药相互作用研究表明，气虚血瘀证患者代谢酶活性明显有别于健康受试者，无论是益气活血方剂治疗药还是合并的基础用西药在气虚血瘀证患者中及合并治疗中药后，都表现出血药浓度的显著差别，结果提示采用常规的治疗方案会对患者疗效及对于药物安全性的产生影响。该研究为气虚血瘀证 VD 的安全和有效施治提供有力依据。