内皮微粒携带miR155致创伤休克血管通透性增高的机制

The increase of vascular permeability played important role in organ function damage after traumatic shock. Microparticle participated in the occurrence of many diseases such as tumor and so on and it had been considered as marker of diagnosis and prognosis. Microparticle contributed to the disorders of couagulation and inflammation, and several studies also demonstrated that endothelial microparticle (EMP) interfered the function of vascular endothelial cell. It is not clear whether EMP take part in the occurrence of vascular permeability after traumatic shock. The mechanisms of MP regulating target cell function are major related with its membrane and also with carrying microRNA. We previous study demonstrated that expression of MP was increased significantly after traumatic shock, and exogenous EMP increased vascular permeability for normal animal. According to our previous results and reports, we hypothesis that “EMP play important role in the occurrence of vascular permeability after traumatic shock, its mechanism may be related that EMP regulate cav-1, occludin and claudin-5 via carrying miR 155”. We will provide new measure for the treatment of vascular permeability after traumatic shock.

血管通透性增高是创伤休克致器官功能损伤的重要原因。微粒在多种疾病的发展中有重要作用，已成为多种疾病的诊断预后标记，微粒对凝血功能和炎症有明显调节作用，也有研究显示内皮微粒（EMP）对VEC功能有明显的调节作用。但EMP是否对创伤休克血管通透性有调节作用，目前未见相关研究。微粒作用于靶细胞的机制除了通过其膜表面的物质发挥作用外，还可通过携带microRNA发挥相关作用。前期研究发现创伤休克循环微粒明显增高，EMP可增加血管通透性，结合文献及前期预实验结果推测EMP在创伤休克血管通透性中有重要的作用，其机制可能通过EMP携带miR155作用于血管内皮细胞穿细胞途径（Cav-1）和细胞间途径（Occludin, Claudin-5）调节创伤休克血管通透性。为此，本项目拟通过整体动物、离体VEC，研究EMP在创伤休克血管通透性中的作用以及相关机制。通过研究为创伤休克血管通透性的防治提供新的思路。

研究背景：血管通透性增高是导致创伤休克、脓毒症等临床重症病人出现多器官功能衰竭的重要原因，严重制约创伤休克和脓毒症病人的临床救治。目前对血管通透性升高的防治措施效果不佳，主要原因对血管渗漏的诱发因素及发生机制认识不完全，因此深入研究血管通透性升高的发生机制具有重要意义。微粒在多种疾病的发展中有重要作用，已成为多种疾病的诊断预后标记，微粒对凝血功能和炎症有明显调节作用，也有研究显示微粒对血管内皮细胞功能有明显的调节作用。但微粒是否对创伤休克血管通透性有调节作用，目前未见相关研究。.研究内容：本研究采用大鼠创伤失血性休克模型和大鼠脓毒症模型，研究了循环微粒在创伤休克大鼠后以及脓毒症大鼠血管通透性升高中的作用及具体分子机制。.重要结果：①发现创伤休克后血中内皮细胞微粒（EMP）和血小板微粒（PMP）具有协同调控血管通透性的作用；②EMP可介导血小板在肺部聚集扣押，并释放PMP加重肺血管渗漏和肺损伤；③具体分子机制为EMP携带miR-155抑制内皮细胞中紧密连接蛋白ZO-1和claudin-5的表达，破坏紧密连接，通过细胞旁途径增加血管渗漏，PMP携带miR-126增加Caveolin-1表达，通过穿细胞途径增加血管通透性。④脓毒症大鼠血中EMP在血管通透性中发挥重要，EMP可携带miR-23b到靶内皮细胞中，通过抑制紧密连接蛋白表达，增加血管通透性。⑤抑制微粒产生可明显降低创伤休克和脓毒症大鼠血管通透性，减轻重要器官损伤。.科学意义：本研究发现血中微粒主要是内皮微粒在血管渗漏中发挥重要作用，为严重创伤休克和脓毒症等临床重症防治器官功能损伤提供了理论依据及新的救治靶点。