miRNA在大脑Wnt信号通路调控以及阿尔茨海默病理过程中的作用机制

MicroRNAs (miRNAs), a class of RNA serves mainly as post-transcriptional regulators, have recently been recognized as one of the hottest research topic in gene regulation area. MiRNAs have been proved to be major players in both physiological and pathological conditions. Recent studies have shown that brain Wnt signaling pathway plays important roles in synaptic functions and Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. We hypothesized that miRNAs may be involved in AD pathogenesis through regulating wnt signaling pathway. Our goal is to understand the molecular and cellular mechanisms of Wnt signaling regulation in neural system through miRNAs. Our proposed studies should establish essential knowledge on how miRNAs regulate AD pathogenesis through wnt signaling, and how neuronal miRNA regulatory network works in Wnt signaling pathway during AD pathogenesis. These studies will shed lights for novel therapeutic targets to combat Alzheimer’s disease.

miRNA作为非编码小RNA，主要参与复杂的基因转录后调控，在许多生理以及病理过程中起关键调控作用。研究发现Wnt信号通路在大脑的生理以及阿尔茨海默病理过程中起重要作用， 但miRNA和Wnt信号通路的内在关联，尤其是在阿尔茨海默病病理过程中的作用很不清楚。我们认为miRNA通过调控大脑Wnt信号通路在阿尔茨海默病的病理过程中起重要的调控作用。本研究将揭示miRNA调节Wnt信号通路的机制；同时深入理解miRNA调控下的Wnt信号通路对神经元活性和凋亡以及阿尔茨海默病病理过程的作用机制。通过对神经元中miRNA调控的Wnt信号通路以及突触功能的研究，阐明Wnt信号通路在神经系统中的调控机制，进一步理解神经元细胞中miRNA的调控网络，最终揭示miRNA调控的Wnt信号通路在阿尔茨海默病病理过程中是如何发挥作用 ，从而为全新的治疗方案和药物靶标提供可能。

以认知功能的衰退为主要表型的大脑衰老以及衰老相关的退行性改变一直是本领域的热点研究问题，特别是在人口老龄化加剧的我国。本项目以非编码RNA以及RNA结合蛋白为切入点，深入研究了以上分子在衰老以及相关退行性改变过程中对大脑认知功能的调控机制。本项目首先筛选和鉴定了长链非编码RNA-LoNA，阐述了核仁特异性表达的LoNA，如何通过调控rRNA的转录和转录后的甲基化修饰，参与蛋白特别是突触蛋白的翻译，从而影响认知功能。其次，鉴定了小RNA miRNA-335-3p，解析该小RNA如何通过调控胆固醇代谢过程中的关键基因的水平，参与胆固醇水平的调控，以及后续的突触蛋白水平和学习记忆等认知功能的调控。特别是关于RNA结合蛋白SFRS11的研究，不仅首次确立其在大脑中表达和分布模式，更进一步探索了其如何通过影响配体ApoE，受体LRP8以及下游的JNK信号通路，从而参与认知功能过程的调控。本项目研究成果丰硕，紧跟研究热点以及影响人民健康的重大问题，为疾病的诊断和治疗提供新的潜在的可能，相关的研究成果具有重要的应用价值。