在阿尔茨海默氏病中mTOR信号通路调控Tau蛋白病理改变的研究

Abnormally hyperphosphorylated tau aggregates form neurofibrillary tangles, a key hallmark of Alzheimer`s disease (AD). Previous our in vitro cellular models have implied that an aberrant increase of mammalian target of rapamycin (mTor) signaling may be a important factor for the formation of abnormally hyperphosphorylated tau. How mTOR regulates Tau pathology in vivo keep unknown. Here we use an animal model of AD by administrating zinc and okadaic acid (OA) to study how zinc and OA increase mTOR signaling, whereas how increasing mTOR impact learning and memory, and regulate tau pathology. Additionally we show that pharmacologically restoring mTOR signaling with rapamycin how does rapamycin rescue cognitive deficits and ameliorates Tau pathology by increasing autophagy. The results presented here provide a molecular basis for the tau-induced cognitive deficits and, study that how rapamycin improves learning and memory and reduces Tau pathology, thereby highlighting an interrelation between mTOR signaling and tau.

异常磷酸化Tau蛋白沉积形成神经原纤维缠结（NFT）是老年痴呆病（AD）的主要神经病理学改变。我们之前的体外细胞研究暗示异常升高水平的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin, mTOR)在异常磷酸化Tau蛋白生成中起着重要作用。在体内mTOR信号通路是如何调控Tau蛋白病理改变的机制并不清楚。去探究这个问题，本研究将运用侧脑内注射锌和冈田酸的大鼠作为AD模型，研究锌和冈田酸如何通过升高的mTOR信号来影响学习和记忆能力的改变和Tau蛋白的病理改变。此外运用雷帕霉素(Rapamycin) 抑制mTOR来探讨雷帕霉素如何挽救认知的损害，以及如何通过增强自噬作用来减轻Tau蛋白的病理改变。以上结果为tau蛋白导致认知功能障碍的分子机制提供了依据，研究如何用雷帕霉素提高学习和记忆以及降低tau蛋白的病理变化，从而突出了mTOR信号和tau蛋白之间的相关性。

Akt（蛋白激酶B）/mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）在阿尔茨海默病（AD）患者脑内的活性是上调的，并能促进tau蛋白的高磷酸化，然而Akt/mTOR在体内的激活机制尚不清楚。我们的研究以侧脑室注射硫酸锌和冈田酸（ICV-Zn+OA）的大鼠为模型，结果发现在大鼠的海马组织中磷酸化的AKT（S473）/mTOR（S2448）和磷酸化的tau蛋白表达水平是显著升高的，而空间记忆能力是显著降低的，海马组织内的线粒体动态遭到了破坏，体现在线粒体融合蛋白及氧化应激标志物（4-HNE和8-OHdG）的表达增加。运用雷帕霉素治疗后，我们发现雷帕霉素可以通过降低磷酸化的AKT/mTOR表达来改善受损的学习记忆功能，减轻tau蛋白病理和线粒体的异常改变。综上，这些结果表明雷帕霉素对侧脑室注射硫酸锌和冈田酸的大鼠海马神经元中tau高磷酸化、线粒体异常具有保护作用，并可预防认知功能障碍。