早产儿、小于胎龄儿追赶生长对端粒长度的影响及其氧化应激作用机制研究

Exploring the subjects like early prevention of onset risk of long-term cardiometabolic diseases (CMDs) of preterm/ small for gestational age (SGA) babies can bring great cost economics benefit. The study found that catch-up growth may be more likely to cause incipiently abnormal metabolism than premature children and SGA, however the exact mechanism is not clear yet. The accelerated shortening of tissue and telomere length under the high oxidative stress level may be the potential mechanism to which catch up leading to long-term CMDs. Previous research found that intrauterine hyperopic stress levels can boost hTERT from cell nucleus to mitochondria so that can increase protection to mitochondria. Due to hTERT is an important enzyme which can delay aging of telomeric replication, it may lead to accelerated shortening of telomere length if it increases output to the mitochondria under the high oxidative stress. Therefore, the study intends to establish study of preterm SGA, full term SGA, preterm AGA prospective cohort, IUGR rats with catch-up growth simultaneously, in order to analyze different influence on telomere length caused by two aspect of catch-up mode. This study intends to demonstrate whether the telomere length is a potential predictor to metabolism disorder of upper glucose and lipid, to explore rapid catch-up growth under high oxidative stress level state may boost the translocation of TERT cell nuclear and mitochondria, affecting telomere length and mitochondrial function. This would involve in further study of disease relating to disorder of glycolipid metabolism and provide a new horizon for prevention and treatment for Mets and CMDs.

从DOHaD理论出发探讨早期预防早产儿、SGA远期心血管代谢性疾病的发病风险可带来巨大的成本经济学效益。研究发现生后早期追赶生长可能比早产儿、SGA本身更易引起机体早期发生代谢异常，然而其确切机制尚不清楚。动物研究发现，IUGR快速追赶生长大鼠可持续处于高氧化应激水平，使端粒长度加速缩短，可能与远期代谢性疾病发生关系密切。前期研究发现，高氧化应激水平可促进TERT从细胞核向线粒体移位增加，TERT作为延缓端粒复制性衰老的重要酶，其在高氧化应激状态下向线粒体输出增多可能导致端粒长度加速缩短。因此，本研究将前瞻性队列研究与动物实验研究相结合，试图探索追赶生长对端粒长度的影响，论证端粒长度是否可作为追赶生长导致后期糖脂代谢紊乱的潜在预测因子，明确氧化应激水平增高是快速追赶生长导致端粒长度加速缩短的重要危险因素，并进一步探讨TERT细胞核-线粒体移位对端粒长度的影响。

从DOHaD理论出发探讨早期预防早产儿、SGA远期心血管代谢性疾病的发病风险可带来巨大的成本经济学效益。研究发现生后追赶生长可能比早产儿、SGA本身更易引起机体早期发生代谢异常，然而不同追赶生长模式对后期疾病的影响及确切机制尚不清楚。因此，本研究将前瞻性队列研究与动物实验研究相结合，探索不同追赶生长模式对后期代谢异常的影响及预警作用，并探索快速追赶生长对端粒长度的影响，以及论证端粒长度是否可作为追赶生长导致后期糖脂代谢紊乱的潜在预测因子，明确氧化应激水平增高是快速追赶生长导致端粒长度加速缩短的重要危险因素，并进一步探讨TERT细胞核-线粒体移位对端粒长度的影响。通过前瞻性研究队列，本课题研究结果提示足月SGA存在5条不同体重增长轨迹，包括过度快速追赶生长（ERCG）、快速追赶生长（RCG）、适度追赶生长（ACG）、缓慢追赶生长（SCG）和几乎无追赶生长（NCG），并发现发现出生体重和出生孕周均对SGA追赶生长模式具有重要决定作用；通过比较SGA不同追赶生长模式组0至4月龄体重增长情况差异，发现出生至4月龄可能是决定其生命早期追赶生长模式的关键时期；在校正混杂因素后研究结果仍提示足月SGA 0~2岁ERCG体重增长模式是其2~5岁发生超重/肥胖的重要危险因素；并随生后4月龄内ΔWAZ水平增加，其超重/肥胖风险明显增加。经ROC曲线分析示，△WAZ为0.3时其曲线下面积（AUC）为0.7。本课题还通过IUGR大鼠模型，验证了生后早期快速追赶生长可使大鼠持续处于高氧化应激状态，使端粒长度加速缩短，致肝脏、胰腺等组织器官早衰，是引起后期发生糖脂代谢异常的重要原因；其中，早期过快追赶生长致高氧化应激状态可使TERT由细胞核向线粒体移位增加，可能是肝脏、胰腺组织早衰的潜在机制。综上，本课题紧密结合队列研究及动物模型，对后期超重/肥胖的早期预检以及潜在干预靶点提供了新思路，为后续研究奠定了一定的科学依据。