面向手性化合物分离的模拟移动床异步控制基础研究

Chiral separation by the simulated moving bed (SMB) technology has an increasing important role in promoting the development of the pharmaceutical industry. Compared with the synchronous control SMB process, the asynchronous control SMB process (called as Varcol SMB) can reduce significantly the number of chiral packed columns and the amount of expansive chiral stationary phase, so the separation cost is decreased significantly. In this project, chiral separation by Valcol SMB process is investigated theoretically and experimentally, where three types of chiral compounds are separated by, namely Guaifenesin, Aminoglutethimide, Formoterol racemic compounds. The focuses of the project are concentrated on (1)the matching stationary phase and mobile phase are selected for the sepration of each racemic compound, and the packed columns are designed optimally to have a high separation efficiency with a low flow pressure drop; (2) A nonlinear equilibrium and multi-degree of freedom mathematical model is developed, and the non-linear dynamic numerical solution is obtained to optimize the separation conditions of racemic compounds by the Varcol SMB process; (3) Based on the optimal design of separation region by simulation, three types of chiral compounds are separated experimentally by Varcol SMB process in VARICOL-Micro SMB unit. The developed mathematical model is validated with experimental results, and a new method of large-scale chiral separation is established. The implementation of this project will lay a solid engineering foundation for the larger-scale application of asynchronous control SMB technology in the pharmaceudical industry.

采用模拟移动床技术大规模拆分手性化合物对制药工业的发展具有重要的促进作用。与同步控制模拟移动床相比，异步控制过程可实现不同分区色谱柱数量分配和异步转换，大幅减少昂贵的手性色谱柱和固定相的数量，降低分离成本。本课题基于三种类型的手性化合物分离进行模拟移动床异步控制过程的基础研究，包括(1)对愈创木酚甘油醚、氨基乙哌啶酮和福莫特罗等手性分离筛选适宜固定相与流动相，获得高柱效低压降的手性色谱柱；(2)对色谱柱数量可变的异步控制模拟移动床，建立非线性、非平衡和多自由度的数学模型，并突破非线性动态数值求解的难点，确定异步控制的最佳分离条件，完善异步控制模拟移动床分离的理论基础；(3)基于优化设计的最佳分离区域，在VARICOL-Micro模拟移动床装置上运行异步控制过程实验分离这三类的手性化合物，修正过程数学模型，建立大规模手性分离的新方法。本项目实施将为异步控制模拟移动床的应用奠定坚实的工程基础。

当前，手性单一对映体药物的开发与研究已成为新药发展方向和热点领域。模拟移动床技术作为拆分手性药物的最有效手段，但是我国无论是基础体系设计还是工程应用上都一直处于落后的局面，严重制约了我国手性新药高科技产业的发展。因此，建立高效、低成本的模拟移动床手性拆分方法，获得对人体和环境有益的手性单一对映体药物，对于推动我国创新型新药发展具有重要的理论和实际意义。本课题针对手性化合物连续大规模化高效分离获得高纯度单一对映体，建立了四种操作模式的模拟移动床分离过程设计与优化的理论体系，包括异步控制模式（Varicol工艺）、同步控制模式（SMB工艺）、进料流速周期变化模式（Powerfeed工艺）和进料浓度周期变化模式（Modicon工艺）。建立了这四种操作模式模拟移动床工艺动态分离过程的数学模型，在gPROMS编程环境下，开发了模拟移动床工艺软件包，并成功地应用于愈创木酚甘油醚对映体、氨鲁米特对映体、福莫特罗对映体和反-均二苯乙烯氧化物对映体拆分实验分离条件的优化设计，实验分离获得纯度高于99.0%的单一对映体产品。通过实验和模拟比较同步控制SMB和异步控制Varicol工艺分离愈创木酚甘油醚对映体和氨鲁米特对映体性能，结果发现异步控制Varicol工艺的产率提高20% (氨鲁米特对映体分离)，26%(愈创木酚甘油醚对映体分离)，溶剂消耗量并未增加。异步控制Varicol工艺的手性固定相使用量减少，有效降低串联系统的压力，降低了高压设备和价格昂贵手性固定相的投资费用, 为手性药物拆分提供了新方法。基于愈创木酚甘油醚对映体的分离体系，模拟优化设计Powerfeed和Modicon两种分离过程，Powerfeed工艺生产能力提高10.6%，溶剂消耗降低8.7%；Modicon工艺生产能力提高27.5%，溶剂消耗降低21.7%。研究发现大分子福莫特罗对映体在手性固定相中存在严重扩散传质阻力，降低模拟移动床分离效果，很难得到高纯度（大于99.0%）单一对映体，因此需要研发大孔径手性固定相或核壳结构的吸附材料，降低传质阻力，实现模拟移动床高效分离。本课题获得的模拟移动床过程模拟优化设计的基础理论，将为大规模手性拆分提供依据。