I mGluRs在临床早期PD运动及非运动症状改善中的作用及其机制研究

自主运动能力的丧失是帕金森病（PD）的重要体征，越来越多的证据也显示在PD运动症状出现前期存在抑郁、焦虑和认知衰退等非运动症状。行为与形态学研究均证实，选择性减少基底节环路中谷氨酸能的过度活动可能是PD神经保护的一种有效方法，尤其是Ⅰ类代谢性谷氨酸受体（mGluRs）拮抗剂能够减轻PD运动症状，然而其参与神经保护作用的方式和机制尚未完全阐明。本研究应用神经毒脑内注射的方法建立临床早期PD大鼠模型，以mGluR5拮抗剂MPEP进行急性脑内或全身长期注射，检测运动及非运动症状的产生；采用电生理学、神经药理学的方法观察BLA投射神经元和中间神经元以及mPFC椎体神经元的放电活动；应用免疫组化及免疫荧光学方法，检测神经元变性和受体表达，为进一步阐明早期PD的发病机制，揭示MPEP在改善运动和非运动症状中的作用以及神经保护作用的机制，探索早期预防和治疗PD的方法提供新的依据。

I类代谢型谷氨酸受体（I mGluR5）在帕金森病发生发展中具有重要的作用，然而其对PD神经保护作用的机制以及对该疾病情绪障碍的作用尚不清楚。本项目应用神经毒脑内注射的方法建立临床早期PD大鼠模型，以mGluR5拮抗剂MPEP进行急性脑内或全身长期注射，检测运动及非运动症状的产生；采用电生理学、神经药理学的方法观察基底外侧杏仁核（BLA）投射神经元和中间神经元以及mPFC椎体神经元的放电活动；应用免疫组化及免疫荧光学方法，检测神经元变性和受体表达。本研究发现：1.长期应用MPEP能够翻转在早期PD状态下黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元放电频率及放电形式的异常；2.在伴有焦虑症状的状态下，长期应用MPEP能够对早期PD产生抗焦虑作用，并且使BLA投射神经元异常的放电活动正常化；3.内侧前额叶皮层(mPFC)多巴胺受体的活化可能调节BLA投射神经元的电活动；4. 长期应用MPEP可以恢复早期PD状态下阿朴吗啡对SNpc多巴胺能神经元及BLA投射神经元活动的影响。这些研究结果提示，mGluR5在早期PD多巴胺系统功能异常及焦虑症状的产生中具有重要的作用，下调mGluR5能够产生神经保护作用，恢复多巴胺系统的功能，并且可能通过恢复mPFC神经元功能产生抗焦虑作用。另外，PD大鼠中缝背核（DRN）GABA能神经元电活动异常，静脉注射 5-HT1A受体激动剂影响了DRN中间神经元的电活动，而受体拮抗剂却完全翻转了这一效应；同时， PD大鼠内侧隔斜角带（MS-DB） PV阳性神经元的电活动减弱，5-HT1A受体的激活进一步抑制了其活动，免疫荧光显示PD大鼠MS-DB内PV阳性神经元密度减小，也减少了PV与5-HT1A受体共表达神经元的比例。这些结果提示，PD动物神经元电活动的异常可能与5-HT1A受体功能上调有关。