突触核蛋白α-synuclein在帕金森病非运动性症状中的病理机制

In the study of neuro-synaptic transmission mechanisms and neurological diseases (Nat Commun, 2018; Analyst, 2015; PNAS, 2014), we found that impaired vesicle recycle in dopamine neurons leads to the typical movement dysfunction of Parkinson's disease (PD). Based on this, the present project utilizes the α-synuclein A53T overexpression PD model to study the pathogenesis of anxiety symptoms in Parkinson's disease. The prefrontal cortex, an important projection area for dopamine, is an important regulatory center for advanced cognitive function and emotion management. Whether the anxiety symptoms of Parkinson's disease are mediated by abnormalities in the prefrontal cortical neural circuit remains unclear. In this project, we will use two-photon microscopy Ca2+ imaging technology to study the electrical activity of PFC neurons in awake PD model mice, combining with the electrochemical, behavioral and biological imaging experimental methods, to clarify the role of PFC in PD anxiety behavior, and explore The deep neural circuits and molecular mechanisms of anxiety disorders in PD patients, aiming to provide a theoretical basis for the treatment.

申请人对神经突触传递机制与神经系统疾病的研究（Nat Commun, 2018；Analyst, 2015；PNAS, 2014）发现，多巴胺神经元的囊泡循环受损是导致帕金森病（PD）典型运动功能异常的重要机制。本申请在此基础上利用α-synuclein A53T过表达PD模型研究帕金森病焦虑症状的病理机制。多巴胺重要的投射区前额叶皮层是高级认知功能与情绪管理的调控中心，帕金森病的焦虑症状是否由前额叶皮层神经环路异常介导尚不清楚。本申请将采用双光子显微镜钙成像技术在清醒的PD模型小鼠中研究其PFC神经元电活动，并结合电化学、行为学以及生物成像实验方法，明确PFC在PD焦虑行为中的作用，探索PD患者的焦虑等情绪障碍的深层神经环路与分子机制，为其治疗提供理论依据。

帕金森病（Parkinson diseases, PD）是一种渐进性的仅次于老年痴呆症的第二大神经退行性疾病, 其症状包括运动症状和非运动症状两大方面。其中，非运动性症状中的焦虑情绪也会严重影响患者的生活质量，且其病理机制不明。利用能够模拟PD病理进程的模型进行情绪障碍的病理机制研究，有助于寻找治疗PD情绪障碍的靶点。因此，我们利用一种新型的特异性在DA系统中条件型过表达α-syn A53T小鼠模型来解决该问题，该模型已被证明出现渐进式DA神经元死亡、TH神经末梢丢失、运动能力相关行为学（Lin etal, JNS, 2013）。本项目围绕PD的DA囊泡分泌减少和焦虑情绪的核心机制展开了深入而细致的研究，并取得一系列研究成果：.1..我们发现该新型PD小鼠的前额叶皮层神经元的兴奋性显著增加，而增加的机制在于PFC区域的DA分泌锐减，并且PFC神经元的活性增强是导致PD焦虑情绪的神经机制。该研究探寻到了PD患者出现焦虑情绪的普遍性机制，为焦虑情绪的治疗提供新的方向。.2..在DA分泌的原位记录方面，优化与开发了能够高时间分辨率记录两相分泌的微碳纤记录和数据处理方法（Analyst, 2020），在PD病理机制方面，发现奖赏环路与痛觉中枢之间的正反馈神经闭环（Nat Neurosci, in revision），对理解PD慢性痛的发生机制及其治疗靶点提供理论基础；PD治疗方面，总结与展望了针对PD有极大转化潜力的原位转分化技术（Neuroscience bulletin, 2022）,并发现在DA分泌中的重要机器分子Syt1作为钙离子感受蛋白对胞吐-胞吞偶联与平衡的正向与负向调控作用（PNAS, 2022）。.