Irisin经自噬对高糖环境下血管内皮功能的保护作用及机制

Hyperglycemia induced vascular endothelial cells dysfunction contributes to the development of cardiovascular complications of diabetes, which is the key point of prevention. Irisin, a newly identified hormone reported in Nature 2012, has been reported to have notable effect on lipid metabolism and be a new potential target for the treatment of type 2 diabetes and its complications. Our prelimitary study showed that serum irisin levels were decreased in type 2 diabetes patients and associated with endothelial cell functions,suggesting irisin may play a crucial role in the regulation of endothelial cell functions. Furthermore, we found that irisin improved hyperglycemia induced endothelial cell dysfunction in vitro via autophagy activation. However, the effect of irisin in vivo has yet to be explored and the molecular mechanism is not clear. In this study, we will use endothelial cell and autophagy gene knockout mice as study models, to explore the effect of irisin on hyperglycemia induced vascular endothelial dysfunction and explore the mechanisms involved. The outcome will not only shed light on a hormetic nature of irisin in diabetes, but also provide novel perspectives to therapy of diabetes vascular complications.

血管内皮细胞功能损伤是糖尿病弥漫性血管病变的基础与始动环节，是防治的核心。新发现的因子Irisin具有代谢调控作用，为糖尿病及血管并发症的防治提供了新的思路。我们前期临床观察发现2型糖尿病患者irisin水平降低且与血管内皮细胞相关联。然而irisin是否能直接作用于血管内皮，调节其功能，国内外尚未见报道。我们进行了体外实验，利用重组Irisin直接刺激高糖环境下血管内皮细胞，发现其激活自噬，减轻氧化应激，保护血管内皮细胞功能，但具体机制尚不明确。本研究思路来源于临床发现，以前期研究为基础，提出"Irisin通过AMP激活自噬保护高糖环境下内皮细胞功能"的研究假设，采用内皮细胞及内皮特异性自噬基因敲除小鼠为模型，从分子、细胞、组织及动物多层次观察irisin对高糖环境下血管内皮功能的影响，并从自噬及相关信号通路探讨其调控机制，以期为临床糖尿病血管病变的早期干预策略提供新的思路和理论支持。

研究背景：血管内皮细胞功能损伤是糖尿病弥漫性血管病变的基础与始动环节, 是防治核心。新发现的因子 Irisin 具有代谢调控作用,为糖尿病及血管并发症的防治提供了新的思路。我们前期临床观察发现 2 型糖尿病患者 irisin 水平降低且与血管内皮细胞相关联。 然而 irisin是否能直接作用于血管内皮,调节其功能,国内外尚未见报道。.研究内容：1.Irisin 对高糖状态下血管内皮细胞功能的影响及其潜在机制；2.Irisin与糖尿病视网膜病变的关系及潜在调控机制；3.Irisin 对脂肪及肝脏细胞脂肪酸代谢的影响；4.TRB3是否参与游离脂肪酸诱导的胰岛β细胞凋亡及其潜在机制。.重要研究结果：我们发现Irisin可以显著改善高糖诱导的内皮功能障碍及内皮细胞凋亡，其可能机制与激活PPARα有关，此外我们在临床样本中发现，Irisin与糖尿病微血管并发症特别是糖尿病视网膜病变密切相关，其机制可能通过抗IL-17a作用发挥糖尿病性视网膜病变的保护作用。在肝脏及脂肪细胞中，我们发现Irisin不能影响成熟脂肪细胞的脂肪分解作用以及肝脏细胞的脂肪酸代谢。在其它糖尿病相关领域中，我们发现TRB3通过PKCδ通路参与调控游离脂肪酸诱导的胰岛β细胞凋亡。.关键数据及科学意义：我们基础实验证实Irisin可以显著改善高糖诱导的内皮功能障碍及内皮细胞凋亡，在进一步的临床实验中发现Irisin与糖尿病微血管并发症特别是糖尿病视网膜病变密切相关，上述结果提示Irisin可能同时具有改善糖尿病大血管及微血管并发症的作用，该研究成果对于糖尿病血管并发症的干预策略提供新的思路和理论支持。在肝脏及脂肪细胞中，我们发现Irisin不能影响成熟脂肪细胞的脂肪分解作用以及肝脏细胞的脂肪酸代谢，这提示Irisin可能不能通过脂肪及肝脏组织影响全身能量代谢。而在胰岛β细胞中，我们首次证实TRB3通过PKCδ通路参与调控游离脂肪酸诱导的胰岛β细胞凋亡。这一发现阐明2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的分子机制提供了线索和实验依据，为寻找保护胰岛β细胞的治疗提供了新的靶点。