基于NF-κB信号网络调控的清络饮抗血管新生药效物质研究

The scientific elucidation of the molecular basis of the biological activity of Chinese herb and formula is one of the key issues in traditional Chinese medicine (TCM) modernization. With the help of modern science, exploring the bioactive ingredients of Chinese herb and formula from a systematic niewpoint has become a hot and tough topic in this field. The emergence of network pharmacology provides an alternative and complementary way for characterizing the molecular basis of TCM. This proposal presents a perspective that the biological activity of an ingredient in herb and formula is evaluated by the network relationship between herbal ingredients' targets and disease/ZHENG-related molecules. Therefore, a case study that reveals the molecular basis of an antiangiogenic formula, Qing-Luo-Yin, based on NF-κB signaling network of the angiogenic process in the rheumatoid arthritis is performed. The research strategies integrating computational analysis of network pharmacology and experimental analysis of angiogenic in vitro and in vivo model are used to predict and validate the targets and bioactivities of single ingredient, synergistic ingredient combinations and ingredient clusters. This strategy can serve as a new way and insight for investigating the molecular basis of the biological activity of Qing-Luo-Yin.

中药方剂药效物质基础的科学阐释是中药现代化发展的关键问题之一。如何避免还原分析方法的局限，采用系统的方式发现中药方剂的药效物质，是当前中药领域关注的热点。网络药理学等前沿科技的出现，为我们从病证网络调控的角度研究药效物质基础提供了可能。本研究提出，方剂中的某一成分是否具有某种药理活性，可从病证相关生物网络调控的角度，通过方剂中每个成分的作用靶标与病证相关分子在网络上的联系来判断。因此拟以抗血管新生方剂清络饮为研究对象，以调控类风湿性关节炎血管新生过程的NF-κB信号网络为切入点，采用中药方剂网络药理学计算预测与生物学实验验证相结合的方式，开展对中药成分靶标谱、功能、具有协同作用的成分组合和有效成分群的预测分析。在此基础上利用靶标验证实验和血管新生相关的体内外模型实验，分别验证候选成分靶标和功能的预测结果。本课题将为清络饮抗血管新生药效物质的研究提供新方法。

中药方剂药效物质基础的科学阐释是中药现代化发展亟待解决的关键问题之一。如何避免还原分析方法的局限，采用系统研究的方式发现中药方剂中的药效物质，是当前中药领域关注的热点。网络药理学等前沿科技的出现，为我们从中药方剂网络调控的角度研究药效物质基础提供了可能。本研究提出，方剂中的某一成分是否具有某种药理活性，可从病证相关网络靶标调控的角度，通过方剂中每个成分的靶标谱分子与病证相关分子在网络上的联系来判断。在该青年基金的资助下，我们的研究结果如下：.一、利用降糖方剂葛根芩连汤中中药活性成分的靶标谱,与FDA认证的降糖药物的靶标谱进行聚类分析，推断出具有与降糖药物类似降糖机制的中药活性成分；再利用网络靶标的分析方法，揭示葛根芩连汤的可能作用机制；根据上述预测结果，我们从葛根当中鉴定出一个新的具有降糖活性的中药成分4-Hydroxymephenytoin。实验验证发现，它可增加RIN-5F细胞中的胰岛素分泌，改善3T3-L1细胞的胰岛素抵抗，证实了计算预测方法的有效性。相关研究成果发表在Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine上；.二、本研究以减轻类风湿性关节炎临床治疗药物甲氨蝶呤的毒副作用为例，利用中药成分靶标谱及其功能预测方法，进一步鉴定用于减毒组合的候选中药小分子化合物。研究发现源自川芎的川芎嗪可以有效减轻甲氨蝶呤导致的器官氧化损伤。以上研究成果发表在Journal of ethnopharmacology；.三、利用网络药理学的分析方法，确定荷叶碱的抗肿瘤活性并鉴定其分子机制。该研究成果发表在APS上；.四、抗血管新生方剂清络饮具有抗炎功效，计算分析表明苦参碱是清络饮方剂君药苦参的抗炎活性物质之一，并得到了文献验证。同时，对苦参碱靶标谱的系统分析，我们还发现苦参碱可以诱导细胞发生巨胞饮现象，该过程也可以用于解释苦参碱的抗炎机制，并对苦参清热的传统功效提供了一种可能的解释。