IL-27/IL-27R在再生障碍性贫血中的表达及其对免疫和造血的影响

再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是一种免疫介导的骨髓衰竭性疾病，其发病机制涉及大量异常的免疫细胞和免疫分子。其中，IFN-γ、TNF-α 和白细胞介素(ILs)发挥着主要作用。IL-27是近年发现的IL-12细胞因子家族成员，发挥促进和抑制炎症的双重作用，且与多种自身免疫性疾病密切相关。目前尚无IL-27及其受体（IL-27R）与再生障碍性贫血发病机制的相关报道。我们检测发现，AA患者骨髓单个核细胞中IL-27及其受体的 mRNA水平及骨髓中的浓度高于正常。用重组人IL-27（rhIL-27）刺激AA患者骨髓CD4+和CD8+ T细胞，则产生更多TNF-α和IFN-γ。因此，本课题旨在原工作基础上探讨AA患者中增高的IL-27对不同免疫细胞（T、B细胞、单核细胞和树突状细胞）功能、造血干细胞增殖及分化的影响机制，为AA患者的免疫机制及免疫抑制治疗提供一定理论依据。

再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是一种免疫介导的骨髓衰竭性疾病，治疗棘手，死亡率较高，发病机制尚未完全明确。目前认为，其发病机制涉及大量异常的免疫细胞和免疫分子，与免疫介导的造血干细胞损伤相关。而IL-27是抗原提呈细胞分泌的细胞因子，可以调节多种免疫细胞，与自身免疫性疾病、炎症和肿瘤密切相关。IL-27的免疫调节作用与AA的免疫机制在许多方面相吻合，但无相关的研究报道。我们前期的研究发现，AA患者骨髓单个核细胞中IL-27及其受体的mRNA水平及骨髓中的浓度高于正常人，且与疾病的严重程度密切相关；用IL-27刺激AA患者骨髓CD4+和CD8+ T细胞，则产生更多TNF-α和IFN-γ。因此，本课题旨在原工作基础上探讨AA患者中增高的IL-27对不同免疫细胞（T、B细胞、单核细胞和树突状细胞）功能、造血干细胞增殖及分化的影响机制，为AA患者的免疫相关治疗提供一定理论依据。我们研究发现：（1）IL-27及其受体在AA患者骨髓及外周血中表达增高，与疾病的严重程度密切相关；IL-27促进AA患者骨髓CD4+和CD8+T细胞分泌造血抑制因子TNF-α和IFN-γ。（2）IL-27促进AA患者外周血CD8+细胞增殖，抑制其凋亡；上调CD8+细胞内T-bet表达；促进其分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α、TNF-β、perforin、granzyme B和granulysin。（3）IL-27促进AA患者外周血CD4+细胞增殖，抑制其凋亡；促进其向Th1极化并分泌IFN-γ、TNF-α，但抑制IL-17的产生。（4）IL-27促进AA患者外周血mDCs增殖，抑制其凋亡；上调其表面的共刺激分子CD80、CD86表达；促进其分泌IL-12、IL-23、IL-27。（5）IL-27对AA患者外周血单核细胞的增殖没有影响，但抑制其凋亡；促进其分泌IL-12、IL-23、IL-27。（6）IL-27促进AA患者外周血B细胞的增殖。（7）IL-27抑制脐血CD34+细胞扩增和分化，但对各系特异性诱导分化及集落形成作用不明显。综合分析，IL-27活化AA患者体内的抗原提呈细胞以及细胞免疫，作为一种较晚期造血干细胞的负性调节因子抑制造血，可能在AA免疫活化及造血衰竭的过程中发挥着重要作用，有必要探讨针对IL-27的治疗方法。