异补骨脂素及其骨靶向制剂调控PPAR-γ/WNT抑制氧化应激介导骨质疏松的作用及机制

Osteoporosis is highly linked to oxidative stress (OS) induced bone impariment, but no available medications are specific dealed with OS related osteoporosis. Recently studies demonstrated that PPAR-γ/WNT plays important role in regulation of OS related bone loss. Our previuos study found that the Isopsoralen prevented glucocorticoid-induced osteoporosis in rats, through down-relulating PPAR-γ signaling. However, the mechanism of actions of the drugs interfere with OS mediated PPAR-γ/WNT alteration has not been established. It is known that the molecular structure of Isopsoralen is easy oxygenated and rare distribute to bone tissue. In this projet, we will design a Isopsoralen bone targeting liposome (IBTL), and perform comparative study between IBTL with free Isopsoralen. We will investigate the effects of free Isopsoralen and IBTL on the models that OS mediated PPAR-γ/WNT alteration in vitro and in vivo, determine the relevance between actions and bone tissue distributions of the drugs. The study will provide scientific evidence for a novel therapeutic approach to prevent and treat OS related osteoporosis using small molecular antioxidants from natural product.

近年来，氧化应激(oxidative stress，OS)作为骨质疏松症（OP）病因之一倍受关注, 最新研究表明PPAR-γ/WNT参与调控OS介导的OP发生发展。本课题组发现异补骨脂素可有效防治糖皮质激素诱发的大鼠骨丢失，可能与其抑制骨髓基质干细胞激活PPAR-γ通路有关，但是否通过对抗OS而发挥作用尚未清楚。异补骨脂素属于抗氧化多酚类物质，研究发现异补骨脂素全身给药易被氧化、骨组织分布浓度低，OP的抗氧化疗法尚缺乏依据。为了探讨并验证药物针对OS作用机制而发挥抗OP作用，本研究拟合成骨靶向异补骨脂素，并采用分子生物学、骨形态计量学和波谱解析等技术，比较异补骨脂素和骨靶向异补骨脂素对OS介导的体外细胞和体内OP动物模型的作用，阐明其对PPAR-γ/WNT通路影响的作用机制，同时分析药效与组织分布浓度的相关性，为研究防治OP的抗氧化天然小分子药物提供新思路和实验依据。

背景：氧化应激(oxidative stress，OS)作为骨质疏松症（OP）病因之一倍受关注, PPAR-γ/WNT参与调控OS介导的OP发生发展。异补骨脂素可有效防治糖皮质激素诱发的大鼠骨丢失，但是否通过对抗OS而发挥作用尚未清楚。异补骨脂素属于抗氧化多酚类物质，其全身给药易被氧化、骨组织分布浓度低，OP的抗氧化疗法尚缺乏依据。.研究内容和结果：我们在1）细胞研究水平构建了BMSCs成骨分化的细胞模型，初步明确了异补骨脂素对OS介导的BMSCs成骨分化具有保护作用，同时异补骨脂素该药效作用基于调控PPAR-γ/Wnt通路实现。我们发现氧化应激环境下激活炎症信号通过参与抑制成骨分化过程，初步明确了ELP2激活JAK2/STAT3信号通路参与炎症抑制成骨分化过程的作用机制。2）在骨靶向异补骨脂素的合成和制备方面：初步完成骨靶向修饰的异补骨脂素纳米载体制备，体外骨靶向结合实验验证该载体具有良好的骨靶向性，小鼠体内各器官无明显的残留。3）异补骨脂素骨靶向纳米载体动物体内研究方面：建立大鼠去卵巢骨质疏松模型，初步明确异补骨脂素动物体内基于调控PPAR-γ/Wnt通路实现抗骨质疏松作用，且骨靶向异补骨脂素在动物体内骨组织分布的浓度高。.结论：异补骨脂素基于调控PPAR-γ/Wnt通路参与调控OS介导的OP发生发展，骨靶向修饰的异补骨脂素纳米载体具有良好的骨靶向性，骨靶向异补骨脂素动物体内基于调控PPAR-γ/Wnt通路实现抗骨质疏松作用，为骨质疏松症的抗氧化治疗提供理论基础和在体实验依据。