基于Wnt信号通路对软骨代谢与软骨下骨骨重建的双靶向调控探讨降钙素防治骨质疏松性OA的效果及机制

Estrogen deficiency leads to abnormal subchondral bone remodeling and thereby overlying cartilage degeneration, which is defined as osteoporotic osteoarthritis(OA). OA is one of the most common cause of disability in the elderly popoulation. Currently there is no structure modifying treatments approved for OA.Biological crosstalk between cartilage and subchondral bone has become a therapeutic target in OA. Our previous study indicated that a bone resorption inhibitor, calcitonin (CT) had some certain protective role in a secondary OA model induced by mechanical instability yet is unclear on the intervention effect and mechanism of osteoporotic OA.This project aims to, in view of the dual role of Wnt signaling pathway in modulating cartilage metablism and subchondral bone remodeling, investigate whether CT can inhibit the cartilage degeneration in osteoporotic OA in ovariectomized rat by modulating the cartilage and subchondral bone remodeling through Wnt signaling pathway by in vivo and in vitro study, therefore provide some major theoretical and experimental fundamentals for developing CT as structure modifying treatment for OA, at the same time, it can produce some valuable references for the other studies aiming to develop new treatment for OA through the targeted-regulation of both cartilage and subchondral bone.

雌激素衰退可诱发骨重建活跃及骨质疏松性骨关节炎（Osteoarthritis, OA）。OA是中老年人群主要致残原因之一，目前尚无有效药物阻断其病理进程。关节软骨与软骨下骨间生物信息交流已成为OA防治研究的新靶点。课题组前期研究发现，骨吸收抑制剂降钙素（calcitonin，CT）对机械损伤造成的OA模型具有一定的保护作用，但对骨质疏松OA干预效果及机制尚不明确。本项目拟以去势诱发的大鼠骨质疏松性OA模型为干预对象，以Wnt信号通路对软骨代谢和骨重建的双重调控作用为切入点，通过体内外研究，探讨CT能否通过干预Wnt信号通路对关节软骨和软骨下骨的双靶向调控阻止骨质疏松性OA的病理进程，为将CT开发为新型治疗OA的药物提供重要的实验证据，并为其他通过对软骨和软骨下骨的双靶向调控干预OA进程的的药物研发提供参考。

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是最为常见的关节退行性疾病，目前临床治疗仍以缓解症状为主，尚无有效抑制其病理进程的干预方案。OA的主要病理特征包括关节软骨的丢失、软骨下骨的增生硬化及骨赘形成。随着研究的不断深入，软骨下骨与关节软骨之间的生物信息交流和交互影响已成为研究关节软骨退变机制和相关防治策略的重要靶点。本项目以Wnt信号通路对软骨代谢和骨重建的双重调控作用为切入点，针对降钙素（CT）等骨代谢调节剂对大鼠OA体内模型及不同来源软骨细胞-成骨细胞共培养模型的干预效果及机制进行研究，并在此基础上进一步探讨了包括塞来昔布（CLX）、阿仑膦酸钠（ALN）、雷洛昔芬（RAL）、甲状旁腺激素1-34等骨代谢调节剂对膝关节、腰椎关节突OA的潜在保护作用及机制展开系统研究。主要研究结果如下：.1、OA软骨细胞可以促进正常成骨细胞中的OCN表达；OA成骨细胞可以使正常软骨细胞中的Ⅱ型胶原表达降低，MMP-13表达增多并激活经典Wnt信号通路，CT可通过抑制OA成骨细胞对正常软骨细胞MMP-13的促进作用，保护软骨基质代谢。OA成骨细胞与正常软骨细胞间交互作用主要因子可能为UAP1、CNPD2、HSP105、TIM13、UGDH等。.2、CT可通过抑制破骨细胞活性、促进软骨基质合成能力、增加软骨厚度等细胞代谢过程及防止骨赘生成等病理过程抑制早期OA的软骨退变。.3、ALN可以减缓OA进展，减少骨丢失，增加软骨厚度。RAL可以抑制骨转换延缓髌骨关节炎的进展，具有抗骨质疏松和骨关节炎的双重作用。PTH（1-34）可能参与调节JAK2/STAT3信号通路对软骨及软骨下骨均有保护作用，且对软骨下骨保护作用呈剂量依赖性。.基于以上研究结果，共发表学术论文7篇，其中SCI收录6篇，总影响因子18.525，培养毕业博士生4名，硕士生4名。.综合以上，课题组通过开展本项目研究，筛选出部分骨代谢调节剂通过对骨 -软骨的双靶向调控延缓了膝关节、腰椎小关节突OA的病理进程，主要研究成果均发表于国外本领域重要的学术期刊，体现了较高的学术价值，同时筛选出软骨下骨成骨细胞-软骨细胞间交互作用的潜在主要分子，为相关骨与关节退行性疾病的防治研究工作提供了理论依据，为相关后续研究提供了新的思路和研究靶点。