let-7b在心脏组织中功能的研究

以往的研究表明，let-7b在调节干细胞分化、细胞的增殖、凋亡及肿瘤发生中发挥了重要作用。在心血管疾病研究领域，尽管大量的研究显示在人类心脏疾病和小鼠心脏疾病动物模型中let-7b表达水平皆发生了明显变化，但关于其在心脏中的具体功能和机制国内外鲜见报导。本项目拟利用体内外实验手段相结合，研究let-7b在心脏组织稳态维持过程中的作用及分子机制。在体外利用心肌细胞过表达或敲减let-7b来研究let-7b对心肌细胞尺寸、增殖和凋亡等生物学功能的影响，并筛选和验证其作用的靶分子。同时建立心肌细胞特异性let-7b转基因小鼠，对转基因小鼠进行系统的表型分析，了解let-7b在体内对心脏组织稳态维持发挥的生物学功能。该研究为理解let-7b信号在心脏组织中的功能及作用机制提供理论基础，为了解人类心脏疾病发生机制，发展心脏疾病的治疗策略提供新的靶标及理想的实验动物模型。

以往的芯片研究结果提示let-7b在心脏疾病过程中可能发挥重要功能，但其在心脏组织中的功能及相关机制尚不明确。本研究通过一系列体内外实验对Let-7b在心脏组织中的功能进行了研究，发现：体外原代心肌细胞过表达Let-7b使心肌细胞尺寸增加，心肌细胞凋亡减少；建立了心肌细胞特异性过表达Let-7b的转基因小鼠来研究其在体内的功能，发现与对照小鼠相比，转基因小鼠室壁厚度增加，心脏功能有增强；在主动脉结扎诱导压力性负荷升高的情况下，转基因小鼠的心脏功能较对照小鼠也明显增强，提示Let-7b在心脏中发挥保护性功能；为研究其作用机制，利用Targetscan预测了其可能作用的靶标分子并进行验证，发现一系列调节心肌肥厚和凋亡分子可能是Let-7b作用的靶分子。 该研究首次提供体内外遗传学证据表明Let-7b在心脏稳态维持中的重要功能，为了解心脏疾病发生机制和发展治疗策略提供新的靶标及理想的实验动物模型。