雌激素受体基因多态性与HCV感染及ALT水平关系的流行病学研究

不同性别对HCV感染过程及结局的影响差异明显，雌激素及雌激素受体（estrogen receptor, ER）表达与调控在多种性别相关疾病中起重要作用，ERα干扰HCV复制，ER基因多态性与HBV感染等慢性肝病有关。国内外尚无ER基因多态性与HCV感染、ALT关系报道。因此，本研究将在已有现场基础上，结合分子流行病学等技术，采用病例-对照和病例-病例研究，分别比较HCV持续感染组、自限清除组、对照组及不同ALT水平组间的ERα基因多态性、HCV分型、准种和RNA定量、环境因素的差异，结合多因素分析，从群体和分子水平探讨HCV感染转归的危险因素和机制，着重研究ERα基因多态性、雌激素及ER水平在HCV复制感染转归中的作用及其关系，以及病原-基因-雌激素及受体-环境因素的交互作用，有利于阐明HCV易感特点和性别在感染转归中的可能机理，对HCV感染的个体化预防、治疗及控制具有重要理论和实际意义。

HCV感染引起的丙型肝炎是一种世界性传染病，据估计2010年全球HCV感染率为2.35%，我国约有2900万人感染HCV（3.2%）。HCV感染发病隐匿，极易慢性化，最终进展为肝硬化和肝细胞癌。目前HCV感染转归机制尚未完全明确，探讨其影响因素，寻找新的治疗或预防策略非常重要。研究发现性别是影响HCV自限清除和转归的重要因素，多数研究认为HCV感染进程中男性较女性的病情进展快、结局差。雌激素及其受体（estrogen receptor, ER）可能是性别影响因素之一，有研究提示ER可干扰HCV复制。本研究以HCV感染高危人群为研究对象，结合多因素分析，采用病例-对照和病例-病例研究设计，研究ER基因多态性、雌激素及其受体水平在HCV感染转归中的作用及其关系，以及病原-基因-雌激素及其受体-环境因素间的交互作用，结果发现：1、江苏省HCV感染者病毒基因型以1b型为主，基因型与其感染途径有关；献全血史、单采血浆史是感染的独立危险因素；血浆雌二醇与IL-12水平呈显著正相关。2、首次在中国人群发现ERα基因的5个多态性位点及ERβ基因的rs4986938多态性可能与HCV感染转归有关，可部分解释HCV感染转归的性别差异；ERα基因多态性与慢性HCV感染者的ALT、AST水平均无显著关联。3、雌激素对慢性肝病的保护作用可能是通过调节免疫系统来发挥的，为进一步阐明其免疫学机制，课题组还探讨了HCV F蛋白抗体、免疫调节细胞因子水平及其基因多态性与HCV感染转归的关系，发现F蛋白可能上调血浆IL-10水平从而增加HCV持续感染风险；血浆IL-18水平可影响HCV感染及慢性化进程；与免疫调节相关的IL-18、TLR7、HLA II抗原提呈相关基因的遗传变异均可能与HCV感染易感性及慢性化有关；IFN-λ相关基因IL28B rs12980275多态性和丙型肝炎的干扰素抗病毒治疗应答相关。4、课题组通过系统综述分析发现IFN-γ rs2430561与ERα rs2077647多态性与HBV感染结局有关；IL28B与MxA基因多态性与HCV感染的高持续病毒学应答有关，为本项目研究提供理论依据与背景资料。以上研究部分属国内外首次报道，将有利于阐明HCV感染慢性化机制中的性别因素及HCV易感性特点和感染转归的可能机理，对HCV感染的个体化预防、控制、治疗及预后评估具有重要理论和实际意义。