Th细胞表达的趋化因子受体及配体基因多态性与HCV感染转归关系的研究

The infection of hepatits C virus (HCV) is one of the urgent public health problems recently. The mechanism of development and chronicity is still unclear. From recent researches, the outcomes of infection are related to both the characteristics of virus and the factors of host. Especially, Th cellular immune response performs a vital role in the process of spontaneous cl earance. Chemokine receptors and their ligands expressed by Th cell influence differentiation of T cells. Combining to ligands, chemokine receptors recruit the su bgroup of Th cells and migrate to the areas of inflammation. Therefore, the process also influences the outcome of HCV by the immune response of host. Associated with the expression levels of chemokine receptors and their ligands, this study focuses on the relationship between genetic variants of chemokine receptors, their ligands and the outcomes of HCV and focuses on the impact of immune function of Th cellular.

丙型肝炎病毒（HCV）感染的慢性化转归机理仍不十分清楚，不仅取决于病毒株的性质，还与宿主的遗传易感性相关。Th 细胞在 HCV 感染自限清除和免疫应答机制中发挥重要作用。Th 细胞表达的趋化因子受体影响 T细胞的极化结果，并通过与相应的配体结合，影响Th细胞亚群向炎症灶的募集和迁移。因此，Th细胞趋化因子受体及其配体的多态性，可能通过此通路影响宿主的免疫应答，进而影响HCV感染的慢性化转归。本研究拟在已有工作的基础上，利用既往有偿献血HCV感染高危人群队列随访资料，结合病例对照研究和分子生物学检测分析技术，分析HCV感染不同结局者Th细胞表达的趋化因子受体及其配体基因多态性和表达水平，探讨Th细胞表达的趋化因子受体及其配体基因多态性对Th细胞免疫功能的影响，以及主要SNPs与HCV感染慢性化转归的关系。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染所引起的丙型肝炎呈全球性分布。据WHO估计，全世界约有1.8亿HCV感染者，各国抗-HCV阳性率多在1％-3％之间，我国为2.2％。研究显示，HCV感染转归及治疗病毒应答主要取决于宿主的免疫反应，Th细胞表达的趋化因子受体及其相应配体可能会影响Th细胞免疫应答，进而影响HCV感染转归及慢性HCV治疗的结局。本项目拟在课题组已有研究的基础上，利用既往有偿献血人群队列随访资料，结合病例对照研究和分子生物学检测分析技术，对HCV慢性感染者体内Th细胞表达的趋化因子受体及其配体的表达水平及其基因多态性进行分析，筛选我国慢性HCV感染者体内相关基因的标签和功能SNPs，从群体和分子水平探讨Th细胞表达的趋化因子受体及其配体基因多态性对Th细胞免疫功能的影响以及主要SNPs与HCV感染慢性化以及抗病毒治疗转归的关系。结果显示：1.目前本研究共纳入有偿献血者2403例，其中抗-HCV阴性831例，自限清除组596例，持续感染组996例。已收集到慢性感染抗病毒治疗1773例，其中360例患者已完成聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗一年，且有241人在随访6个月后达到SVR。2.在中国汉族人群中首次发现携带CXCR6 rs2234358-T等位基因的HCV感染者则更易发生自限清除，而携带CXCR2 rs1126579-C的感染者更易发生慢性化。联合作用显示，携带3-4种有利等位基因的个体联合保护作用更加明显。3. 首次揭示携带CXCR2 rs1126579-C等位基因的患者更不易获得SVR，而携带CXCR6 rs2234358-T的患者更易达到SVR。联合作用分析显示，携带更多的保护等位基因更易达到SVR。4.首次报道了CCR1 rs3733096-G和CCL5 rs3817656-C等位基因是HCV感染自限清除的危险因素，且携带不利等位基因越多清除率越低。随着不利等位基因的增加，联合作用的危险效应增加。5. 首次揭示了携带CCL3 rs1063340-C和CCL4 rs1049807-G等位基因的患者更不易获得SVR，携带rs1063340-GT/TT和rs1049807-AG/GG的患者在各个时间节点的病毒阴转率均低于野生型。eQTL结果表明，rs1049807的突变基因型与全血及肝脏组织中CCL4的表达上调均显著相关。