RLRs家族基因遗传变异与HCV感染慢性化及预后关系的流行病学研究

At present, the chronic mechanism of hepatitis C virus（HCV) infection is still not clear. RIG-I like receptors (RLRs) trigger activation of the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) protein, activate the downstream pathway and lead to the production of type I interferon (IFN) and other proinflammatory factors, and ultimately remove the HCV virus by identifying HCV RNA. On the basis of the previous work of our research group, we suspect that the genetic variants of RLRs family could make the difference of identification ability of HCV virus and signal transduction among host individuals, and then affect the continuous replication, diffusion of virus and the ability of host immune clearance. In order to verify this scientific hypothesis, current study use the follow-up cohort data of the patients infected with HCV through the remunerated blood donation and use case-control study and prospective cohort study design to investigate the relationship between RLRs genetic variation and the prognosis of chronic HCV infection and treatment from the population and the molecular level, and establish the pathogen- host (RLRs gene) -high-risk behavior, a comprehensive model to predict the outcomes and prognosis of HCV infection, and thus help to elucidate the mechanisms of chronic HCV and provide the scientific basis for personalized antiviral treatment and prevention strategies.

丙型肝炎病毒（HCV）感染慢性化转归及其机理仍不十分清楚。RIG-Ⅰ样受体（RLRs）通过识别HCV RNA后，触发线粒体抗病毒信号（MAVS）蛋白活化，激活下游通路导致Ⅰ型干扰素和促炎因子的产生，进而清除体内HCV病毒。课题组在前期工作基础上，提出RLRs家族基因遗传变异可能使宿主个体间识别HCV病毒能力及信号转导产生差异，进而影响病毒的持续复制、扩散以及宿主免疫清除能力。为了验证这一科学假说，本研究利用既往有偿献血人群HCV感染者队列随访资料，采用前瞻性队列研究等设计，从群体和分子水平探讨RLRs基因遗传变异与HCV感染慢性化及治疗预后的关系，并建立病原-宿主（RLRs基因）-高危行为因素综合模型，预测HCV感染转归及预后结局，为进一步阐明HCV感染慢性化机制、制定个性化抗病毒治疗及预防策略提供科学依据。

主要研究内容：.本次研究利用有偿献血HCV 高危人群随访资料，采用病例-对照研究设计，回顾性收集了HCV 感染者高危行为史、治疗史及家族史等资料。采用分子流行病学研究设计探讨RLRs受体相关基因遗传多态性对HCV 感染慢性化的影响。同时，基于上述HCV 感染高危人群创建队列对慢性丙型肝炎治疗病例进行随访从而判定患者治疗效果和患者治疗过程中病毒载量情况。研究RLRs 家族基因不同基因型多态性与HCV治疗效果的关系。检测及比较分析HCV感染转归及治疗不同结局者血清中RLRs相关基因mRNA表达水平。基于生物信息学方法探讨位于非编码区SNPs潜在的功能意义。.重要结果：.RLRs家族RIG-1 rs10813831和rs10738889遗传变异与HCV感染慢性化有关，携带rs10813831-G等位基因型的人比携带T等位基因型的人更容易发生慢性化。(显性模型：调整OR=1.35,95%CI:1.08-1.71, P=0.008)。在rs10738889位点中，TC基因型患者的持续感染率明显低于TT基因型患者(显性模型：调整OR=1.36,95%CI:1.06-1.74, P=0.015)。且rs10738889遗传变异是HCV感染慢性化的独立影响因素；MDA5rs2111485 (显性模型: OR = 1.41, 95%CI = 1.11-1.79)和rs1990760(显性模型:OR = 1.63, 95% CI=1.30-2.06)遗传变异与HCV感染慢性化有关。且HCV慢性化的风险随着二者不利等位基因数量的增加（P＜0.001）;RIG-I rs3205166与rs3824456遗传变异是HCV患者PEG IFN-Α/RBV抗病毒治疗效果的独立影响因素。.科学意义：.本研究从中国汉族人群的遗传背景出发，以HCV感染高危人群为研究对象，从宿主固有免疫应答的角度，初步探索了RLRs受体相关基因遗传变异对HCV感染后病毒清除的影响及潜在机理，阐明了不同RLRs受体相关基因型个体免疫应答的差异及其在 HCV 感染慢性化及治疗效果中可能的关系，为丙型肝炎的预防和治疗提供了科学依据。