pDC细胞中TLR7表达水平及其基因多态性与HCV感染慢性化关系的分子流行病学研究

Previous studies have demonstrated that alpha interferon (IFN-α) highly-produced by plasmacytoid dendritic cells( pDCs) plays a role in the natural course of HCV infection. The signalling pathways that lead to the production of IFN-α and the expression of Toll-like receptor 7(TLR7) on pDCs may affect the immune response against HCV. However, there is little information available about the association between single nucleotide polymorphisms(SNPs) of TLR7 gene and pDCs level, chronic HCV infection by exploring TLR7 signalling pathways. So we will conduct a case-control/case-case study in Chinese population. This study will emphasize on the relationship of the TLR7 SNPs, IFN-α and pDCs levels with the outcome of HCV infection and the interaction of the host(gene)-immune-environment by exploring the risk factors and mechanisms of HCV infection at the molecular level. It will offer a novel interpretation for the molecular basis of the role of the TLR7 gene variations, IFN-α and pDCs levels on the development of HCV infection and also offer an approach to immune treatment or other measures protecting from the progression of persistent HCV infection.

研究显示，pDC细胞可经TLR7信号通路产生大量I型IFN，在HCV引发的免疫应答中发挥重要的抗病毒作用。TLR7数量、结构和功能的改变会对宿主清除HCV及感染的慢性化产生重要影响。目前尚未见从pDC细胞、TLR7表达水平及其信号通路上探讨其基因多态性与HCV感染慢性化关系的研究报道。本研究在已有工作基础上，利用高危人群随访资料进行病例-对照和病例-病例研究设计。通过比较HCV持续感染组、感染自限清除组和健康对照组的TLR7分子表达水平及其基因多态性，分析、筛选三组人群体内TLR7的主要SNPs，从群体水平探讨TLR7水平及基因多态性与HCV感染慢性化的关系；并从分子水平探讨不同SNPs的pDC对HCV的识别能力及其引发先天免疫应答水平差异，特别是对诱导I型IFN产生的影响；采用生物信息学方法分析基因-免疫-环境因素之间的交互作用，为早期阻断或减缓HCV慢性化进程以及免疫治疗提供科学依据。

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染呈全球流行，全球至少有1.85亿人感染HCV，且HCV相关的并发症在过去20年中均持续上升，成为我国当前重大的卫生负担。近年研究表明HCV感染后，pDC细胞通过TLR-7信号通路诱导产生大量I型IFN，对HCV发挥抗病毒效应。本课题组利用高危人群随访资料进行病例-对照和病例-病例研究设计，通过比较HCV持续感染组、感染自限清除组和健康对照组的TLR-7分子表达水平及其基因多态性，分析、筛选三组人群体内TLR-7的主要SNPs，从群体水平探讨TLR-7水平及基因多态性与HCV感染慢性化的关系；并从分子水平探讨不同SNPs的pDC对HCV的识别能力及其引发先天免疫应答水平差异，特别是对诱导I型IFN产生的影响等。结果发现：1. 在国内率先阐明了既往有偿献血人群HCV的感染状况，发现50岁以上人群HCV的感染状况较为严重，ALT、AST及空腹血糖与HCV感染转归及HCV RNA病毒载量之间存在关联，在临床上首次提出可用该指标预测HCV慢性化的风险以及病毒活动能力；2. 国内首次发现中国汉族人群中，TLR7基因上的rs3853839 C位点和rs1634323 G位点的女性携带者HCV持续感染风险较低，携带rs179009 G位点的女性个体较易感染HCV，携带rs179016 C位点的男性个体较易出现持续感染；3. 在国内外首次报道了HLA家族基因遗传变异影响了HCV感染转归的结局；4. 首次揭示了中国汉族人群中ESR2 rs4986938等位基因影响HCV病毒的清除能力且有一定功能学意义； 5. 首次发现IFNL4 ss469415590等位基因影响HCV自限清除和干扰素介导的清除能力；6. 中国汉族人群中rs757343 A和 rs739837 A 等位基因能够降低HCV的感染风险，且携带rs739837 CA的感染者不易发展为持续感染。. 以上研究结果其中大部分属于国内外首次报告，对阐明中国人群HCV易感性特点和感染后的转归有重要的理论意义和实用价值，对预防和治疗HCV感染提供新的靶点和策略。. 在本项目资助下已发表论文13篇（其中SCI收录论文10篇、中文核心期刊3篇），培养博士后两名，硕士生4名。