NF-κB基因多态性及HCV基因型与HCV感染慢性化相关的分子流行病学研究

Recent studies found that HCV core protein can interact with some transcription factors in the host cell, such as NF-κB, AP-1, Sp1, Elk-l, NF-AT, etc. They play very important roles in the cell signal transduction, apoptosis, gene transcription regulation, cell membrane rearrangements and immune escape, thus the the activation of the key genes may influence the various outcomes of the patients infected with different genotypes of HCV. However, to date, little research has focused on the association of the NF-κB gene, combined with the interaction of host, pathogen, and environment, with the outcomes of HCV infection. Based on the above background, combining the technologies and the methods, such as immunology, molecular biology, epidemiology and biostatistics, etc., this study will adopt a large-sample case-control, case-case study design to compare the NF-κB gene polymorphisms among the patients with chronic HCV infection, the subjects with spontaneous HCV clearance and un-infected healthy controls, then explore the potential risk factors for chronic hepatitis C on basis of the difference of HCV genotypes and the environmental factors. This study will focus on the the mechanisms of the actions of genetic variants of NF-κB in the outcomes of HCV infection and may provide new insights into elucidating the biological mechanisms of the clinical outcomes and the individualized treatment of HCV infection.

近年来研究发现，HCV核心蛋白与宿主细胞中的一些转录因子，如NF-κB、AP-1、Sp1、Elk-l、NF-AT等，相互作用，在细胞信号转导、凋亡、转录调控、转化、膜重排及免疫逃逸等中起重要的调节作用，从而影响基因转录、细胞增殖和凋亡。进而这些关键基因的激活可能影响不同基因型HCV感染转归的结局。但迄今很少有涉及NF-κB基因结合病原-宿主-环境交互作用与HCV感染结局关系的研究。基于以上背景，本研究结合免疫学、分子生物学、流行病学和生物统计学等技术方法，采用大样本病例-对照，病例-病例研究设计，比较HCV持续性感染者、自限性清除者和健康对照者之间NF-κB的多态性；基于HCV基因型和环境因素的异同，对HCV慢性化的危险因素进行探讨，着重分析NF-κB基因多态性在HCV感染转归中的作用机制，为阐明HCV感染转归的生物学机制和个体化治疗提供新思路。

丙型肝炎病毒( Hepatitis C virus， HCV)感染所引起的丙型肝炎呈全球分布是一种严重的公共卫生问题之一。HCV感染的自限清除及治疗过程中，病毒应答的具体机制尚不十分清楚，涉及到HCV的生物学特点、宿主免疫，遗传背景和环境因素(尤其是高危行为)之间的作用，相互关系十分复杂，前期研究发现HCV核心蛋白与转录因子NF-κB相互作用，进而影响HCV感染转归结局，为了探讨NF-κB在HCV感染转归中的作用，本项目拟进一步研究NF-κB基因多态性与HCV感染转归的关联，并通过研究基因-基因、基因-环境以及基因-免疫-环境之间的交互作用的方式、强度和特征，探讨NF-κB基因多态性在HCV感染转归中的生物学机制。本研究的重要结果及其科学意义：.(1) NF-κB通路基因多态性与中国汉族人群HCV感染易感性相关：携带RelA基因rs1820062突变型A等位基因、NF-kB1基因突变型rs28362491-D(缺失型)等位基因及rs72696119突变型GG基因型的个体感染HCV的风险显著增高.(2) NF-κB通路基因相关SNPs影响HCV易感性具有一定的功能机制，rs11820062位点突变影响了mRNA二级结构，进而影响Re1A基因的转录调控；而rs28362491位点突变可影响 1nc-SLC39A8-1的二级结构，进而影响转录和转录后水平最终调节相应蛋白质表达..(3) 综合分析了病原(HCV不同基因型)宿主(NF-κB通路基因)环境(高危行为因素)和HCV感染的关系及其交互作用，初步阐明了我国人群NF-κB通路基因多态性与病原、环境等因素共同影响HCV感染进程，为丙型肝炎的预防和治疗提供科学依据。.以上研究成果部分为国际先进水平。为阐明HCV感染转归的免疫学机制提供新思路，为筛选新的生物学标志物，用于HCV感染慢性化的风险预测、筛查高危人群、早期预防及制定个体化治疗方案提供新的依据和技术支持.在本项目的资助下，共发表论文20篇(其中SC收录论文12篇，中文核心期刊8篇)，公开发明专利5项（均为），主持江苏省自然科学青年基金1项，主持江苏省卫计委“科教强卫工程”青年医学人才项目1项。2016年获江苏预防医学科技奖1项，2018年获江苏省医学科技进步三等奖1项，培养硕士研究生1名，参加全国学术会议3次。