BORIS介导人肝癌干细胞在HCC发生中的作用

肿瘤干细胞，由于其与肿瘤发生、复发、耐药性和放疗抵抗密切相关而受临床和基础研究领域高度关注。研究发现肝癌干细胞的一些分子标志，以及多条重要信号通路与肝癌干细胞密切相关，但肝癌干细胞如何保持其肿瘤干细胞生物学表型尚不清楚。BORIS是胚胎发育期调控全基因组甲基化状态的转录因子。本项目拟通过研究BORIS表达与肝癌干细胞标记物CD90及相关信号通路关键分子ELF、SOCS3、Notch1、Notch3，β-catenin和Oct4的关系；并通过分选肝癌干细胞，用干扰BORIS及过表达BORIS基因后对人肝癌干细胞表型的影响；进一步研究BORIS对肝癌干细胞关键信号分子ELF、SOCS3和Oct4上游启动子甲基化状态及其基因表达的影响，明确BORIS调控人肝癌干细胞参与HCC发生中的作用。本研究对于阐明肝癌干细胞自我更新机制有重要理论意义；而且BORIS有望作为肝癌诊断和预防复发治疗新的靶点。

肝癌是世界上第六位最常见恶性肿瘤，第三大常见的癌症致死原因，然而目前关于HCC发生发展的具体机制尚未明确。肿瘤干细胞与肿瘤的发生发展、耐药性、放化疗抵抗、恶性复发和转移等密切相关，提示肝癌干细胞可能是HCC发生发展的起源。研究发现肝癌干细胞的一些分子标志（CD13、CD90、CD133、EpCAM等），以及多条重要信号通路与肝癌干细胞密切相关，但肝癌干细胞如何保持其肿瘤干细胞生物学表型尚不清楚。BORIS是胚胎发育期调控全基因组甲基化状态的转录因子。本研究通过免疫组化实验发现BORIS在肝癌中高表达，并且与肝癌干细胞标志分子CD90的表达、肿瘤大小、卫星结节、不良预后有关；此外肝癌中CD90、OCT4的高表达、SOCS3的低表达与肝癌病人的不良预后相关，联合CD90与OCT4可以大大增加预测预后的准确性；CD90表达与病理分级、卫星灶、脉管癌栓相关，而OCT4表达与病理分级、肿瘤大小相关。机制研究首次发现BORIS通过调节OCT4和SOCS3启动子区组蛋白甲基化状态正调控OCT4和SOCS3基因的表达，进而促进肝癌干细胞的自我更新、阿霉素抵抗、迁移侵袭等表型。BORIS可作为肝癌诊断和预防复发治疗新的靶点。