Lipin1依赖的代谢可塑性调节乳腺癌细胞的生存与转移的研究

The metabolism of tumor is highly plastic. Lipid metabolism is crucial to tumor initiation and progression. Among the major nutrients for tumor cells, the study of lipid metabolism to cancer pathogenesis is just at the beginning. Breast cancer is the most common cancer among women. Breast cancer incidence rates in China are increasing significantly during the past decade. We found Lipin1 is obviously elevated in breast cancer through meta-analysis. Lipin1 is a unique dual-function protein. It acts as a phosphatidate phosphatase-1 enzyme that catalyzes the conversion of phosphatidate to diacylglycerol , a direct precursor of the phospholipid, on the surface of endoplasmic reticulum; it also upregulates the expression of genes involved in fatty acid oxidation by acting as a transcriptional coactivator in the nucleus. Lipin1 plays a critical role in adipose tissue development, yet its function to tumor metabolism is largely unknown. Our preliminary data show that Lipin1 translocates from cytosol to nucleus after treatment with glucose free culture medium, implying Lipin1 might be important to the reprogramming of tumor lipid metabolism. To better understanding the molecular mechanisms of Lipin1 in tumor pathogenesis, we will focus on how Lipin1 functions to breast cancer cells in high/low glucose conditions and the underlying mechanisms, searching Lipin1 interaction proteins as well as interrogating the regulation of its intracellular localization in the project.

肿瘤的代谢具有高度的可塑性。脂类代谢对肿瘤发生和进展具有重要的作用。肿瘤细胞的三大营养物质代谢中，脂类代谢改变对于肿瘤病理作用的机制研究尚处于初始阶段。乳腺癌是目前威胁女性身心健康的头号癌症。中国乳腺癌发病率呈现快速增长的态势。课题组通过前期的生物信息学分析发现，Lipin1基因在乳腺癌中表达显著升高。Lipin1是一个独特的双功能蛋白。定位于内质网膜上时，它能将磷脂酸转化成二酰基甘油，促进磷脂合成；位于细胞核内时，Lipin1能通过转录共激活因子活性调控细胞脂肪酸氧化相关基因的表达。Lipin1对脂肪细胞的发育和成熟具有关键的作用，但它对于肿瘤细胞脂类代谢的调控还所知甚少。前期实验结果显示，在无葡萄糖培养条件下，肿瘤细胞中的Lipin1会从细胞质转位到细胞核内，提示Lipin1可能对肿瘤细胞脂类代谢可塑性发挥重要作用。本课题将对Lipin1在高或低葡萄糖条件下对肿瘤细胞功能和作用机制以及Lipin1相互蛋白和细胞定位的调控进行研究，阐明Lipin1在肿瘤病理中的分子机制。

肿瘤细胞的新陈代谢是具有高度可塑的。本项目中我们对肺腺癌和乳腺癌的磷脂和糖代谢进行了研究。Lipin-1是细胞内将磷脂酸（PA）转化为二酰基甘油（DAG）的磷脂酸磷酸酶。相比正常组织和细胞系，Lipin-1在非小细胞肺腺癌（LUAD）组织和细胞系中表达发生明显的上调。我们揭示了Lipin-1的表达水平与患者的不良预后相关。在体外培养的肿瘤细胞中敲减Lipin-1会降低细胞活力和增殖能力，而对非致瘤性肺细胞系的影响相对较小。自噬和内质网应激在肿瘤的发生和进展中起重要作用。Lipin-1敲低会诱导自噬的起始，但同时会破坏自噬小体的成熟过程中自噬溶酶体的形成。敲低Lipin-1会通过IRE1α途径诱导内质网应激反应，破坏内质网稳态，引起细胞死亡。通过shRNA敲低内质网应激通路的关键分子有助于细胞表型的恢复。此外，我们还发现敲低Lipin-1引起的自噬增强有部分是由于内质网应激反应引起的。在转化应用方面，我们利用细胞模型发现，缺乏Lipin-1会增强LUAD细胞对顺铂治疗的敏感性。.在周围环境缺乏营养物质得情况下，癌细胞可以改变它们对营养摄取的偏好。果糖是饮食中最常见的碳水化合物之一。最近的研究表明果糖代谢参与肿瘤的发生和进展。由SLC2A5编码的GLUT5是哺乳动物细胞中特异性的果糖转运蛋白。在本研究中，我们发现，相比正常组织，SLC2A5在LUAD中显著上调，并且SLC2A5的过度表达与LUAD患者的不良预后高度相关。SLC2A5的表达水平决定了LUAD细胞摄取和利用果糖的能力。在含果糖的培养基中，GLUT5对LUAD细胞的存活至关重要。敲降SLC2A5会抑制细胞的增殖和侵袭能力，同时增加细胞凋亡。 SLC2A5的过表达增强细胞增殖，迁移，侵袭和致瘤性。与葡萄糖相比，果糖倾向于增强细胞内游离脂肪酸积累和ATP产生。此外，我们的研究还发现，采用特异性小分子化学抑制剂抑制GLUT5的活性会增加LUAD细胞对紫杉醇治疗敏感性。.总之，通过我们的研究证明Lipin-1和GLUT5可以作为LUAD的潜在治疗靶点，单独抑制其活性或与其他治疗方法相结合都可能应用于未来肺癌的治疗实践中。