生命早期糖皮质激素应用对心脏影响的机理研究

研究表明，生命早期接触治疗剂量的糖皮质激素，可导致成年后心血管疾病的发病率增加。动物研究发现，新生大鼠接受与人类新生儿治疗慢性肺疾病剂量和疗程相仿的地塞米松治疗后，可导致成年后心脏结构和功能的改变，但对其内在机制的研究甚少。心脏能量代谢往往与其病理生理状态有关，干扰心脏的能量代谢，可以导致心脏结构和功能的异常。PDK4是心脏能量代谢、特别是糖代谢过程的关键酶之一，糖皮质激素可以导致PDK4的表达增加，导致对缺血再灌注损伤的易感性增加，而这一过程可能与细胞内改变FoxO1的表达有关。本课题拟从心肌能量代谢角度，探讨生命早期应用糖皮质激素对心脏功能的长期影响，为生命早期糖皮质激素应用的长期作用、心肌能量代谢以及其与心脏功能之间的关系等提供更多理论依据。

研究背景：糖皮质激素曾被用来治疗新生儿（特别是早产儿）的慢性肺疾病。但动物研究发现，这种治疗方案对机体带来长期的影响。心脏作为机体的重要器官，目前对心脏的影响多集中于形态学研究，对心脏的功能状态研究极少。本实验旨在从能量代谢角度，研究新生儿期糖皮质激素治疗对心脏潜能的影响，并探讨其机制。.试验方法：新生大鼠予以地塞米松（DEX）腹腔内注射，而对照组大鼠则给予生理盐水（SAL）。大鼠分别于不同年龄处死取材，检测血糖、血脂指标变化，于8周及24周龄行胰岛素耐量实验；24周龄时行心脏缺血／再灌注实验并检测心梗面积。应用定量PCR、western blot等方法检测相关基因表达，电子显微镜观察心肌细胞超微结构变化。.实验结果：新生大鼠接受地塞米松后可以导致暂时的生长迟缓，在14周龄后出现追赶性增长。在24周龄时DEX以及SAL组大鼠体重以及心脏重量均未见明显统计学差异。新生大鼠接受糖皮质激素治疗后可以导致成年后高脂血症，24周龄时胰岛素耐量实验异常，并可导致24周龄时心脏在缺血／再灌注的恢复能力下降，心脏参与糖代谢的相关基因PDK4表达升高，GLUT4表达降低，而脂肪代谢基因CPT1B表达升高，从而表明心脏对糖的摄取和应用减少，对脂肪的应用增加。而PDK4的重要调控基因FoxO1的磷酸化非活性形式减少。实验同时发现DEX可以导致24周龄大鼠心脏线粒体结构异常，同时伴随着心脏能量代谢基因PGC－1α的表达降低。.实验结论：新生大鼠接受糖皮质激素治疗可以导致暂时的生长迟缓，成年后的血脂异常，24周龄时心脏在缺血／再灌注中心脏的恢复能力下降，而心脏能量代谢底物的变化以及线粒体结构异常可能在心脏功能异常的过程中发挥着重要作用。