生命早期发育环境的干预对糖代谢的影响及机制研究

Numerous evidence suggests that aberrant development environment during early life increases the predisposition to metabolic diseases in adult life and epigenetic modifications may be the underlying mechanisms to illustrate this “metabolic memory”. Our preliminary researches investigated the underlying epigenetic mechanisms of peripheral tissues between abnormal intrauterine environment and its relation with glucose metabolism in adulthood. Therefore, based on these foundations, our present study aims to investigate the effects and mechanisms of interventions during early life on glucose metabolism and the potential reversion of “metabolic memory”. By utilizing trans-generational mice model, our present study investigates the effects of different interventions (exercise and diets) during different time window on glucose metabolism throughout the whole life in the offspring. Furthermore, we will apply miRNA and mRNA microarrays and some molecular biotechnologies to elucidate the optimal measure and time window of intervention and the underlying mechanisms. This study is novel that it will integrated “epigenetic modifications” and “brain and glucose homeostasis” theory to explore the mechanisms of interventions during early life on glucose metabolism from a new perspective. It is expected to be able to lay the important theoretical basis for bringing forward of diabetes prevention and intervention in our country.

大量证据表明生命早期不良的发育环境能显著增加成年期患代谢性疾病的风险，而表观遗传可能是这一“代谢记忆”的重要机制。前期，本课题组利用不同出生体重婴儿临床研究和跨代动物模型初步探讨了宫内不良发育环境对成年期糖代谢的影响及外周组织（肝脏和胰腺）参与的表观遗传修饰机制。本研究拟在此基础上进一步开展生命发育不良环境“代谢记忆”的逆转及早期干预研究，通过建立跨代小鼠模型，观察生命早期不同时间窗不同干预方式对生命不同阶段（幼年、成年和老年）糖代谢的保护效应，利用microRNA芯片和表达谱芯片等分子生物学手段，从整体-组织-基因多个层面，观察生命早期运动和饮食干预对子代糖代谢的长期影响，探索最佳干预时间窗和干预方式以及潜在的分子机制。本课题将“表观遗传学”和“葡萄糖稳态的中枢调控机制”相结合，从全新的视角开展生命早期不良“代谢记忆”的干预及机制研究，为我国糖尿病防治的战略性关口前移奠定重要的理论基础。

生命早期不良发育环境显著增加成年期患代谢性疾病的风险，被称为“代谢记忆”。因此，本研究拟探索生命早期干预是否可逆转此不良“代谢记忆”及其具体调控机制。通过建立小鼠模型，明确大豆异黄酮（GEN）或运动干预的代谢保护效应，并观察母体GEN补充或运动干预对子代生命不同时期糖代谢的影响。利用高通量测序技术探讨母体干预改善子代代谢的机制，从整体-组织-表观遗传学-菌群四个层面，探索生命早期干预调控代谢的潜在机制。结果如下：首先证实GEN摄入或运动干预显著改善高脂饮食诱导的糖脂代谢异常，下丘脑全转录组学测序结果显示，GEN可能通过调控中枢介导的外周白色脂肪棕色化和胰岛素敏感性而发挥代谢保护效应。随后构建跨代动物模型，显示围产期母体GEN或运动干预显著改善其高脂饮食对子代的糖脂代谢损害，从生命早期到中老年期。进而从表观遗传学和肠道菌群两方面探明不良“代谢记忆”的逆转机制。通过24周龄子鼠肝脏全转录组学和miRNA测序，发现母代GEN干预可调控子代肝脏胆汁分泌和MAPK信号通路，并鉴定出4个差异的miRNAs（miR-29b-3p，miR-1247-5p，miR-802-5p和miR-342-3p）。而生命早期运动干预调控成年期肝脏脂肪酸代谢和脂质代谢等通路，同时miR-10b-5p、miR-205-5p和miR-139-3p可能在其中发挥了重要编程作用。16s rDNA测序检测围产期干预对子鼠肠道菌群的影响，结果显示产短链脂肪酸菌的富集在围产期GEN和运动干预调控子代的代谢中均发挥了重要作用，可能是跨代代谢调控的另一重要分子机制。该研究将表观遗传学和微生物菌群相结合，从全新的视角探明生命早期不良“代谢记忆”逆转的具体分子机制，鉴定出2型糖尿病的新的早期预警和干预靶点分子，为我国未来临床转化医学研究-糖尿病防治的窗口前移奠定重要的理论基础。