成熟神经元内DNA甲基化对突触可塑性和学习记忆的影响及其机制研究

DNA甲基转移酶(Dnmt) 介导的DNA甲基化修饰在基因组印迹、X染色体灭活和神经系统发育调节等过程中起非常重要的作用。但Dnmt1 和Dnmt3a在出生后成熟神经元内的特异性高表达提示其对成熟神经系统功能的重要调节作用。最近的研究表明成熟神经元内DNA甲基化是动态可逆的，其可塑性变化与学习记忆等脑的高级功能密切相关。许多认知障碍性疾病（如精神分裂症）都伴有DNA甲基化的异常，因此纠正DNA甲基化的异常有可能对认知功能进行改善。通过基因工程和遗传学手段，我们将利用条件性、区域性Dnmt1/ Dnmt3a基因敲除/共敲除小鼠模型,系统研究成熟神经元内 Dnmt及其介导的DNA甲基化修饰在突触可塑性和学习记忆中的作用和机制，以发现DNA甲基化直接调控的、与学习记忆密切相关的特定基因。这项研究不仅有助于深化我们对学习记忆的认识，同时对伴有认知障碍的神经精神疾病的病因学研究及治疗将带来深远的影响

本课题旨在利用条件性或区域性Dnmt1,Dnmt3a及Dnmt3b基因敲除/共敲除小鼠模型,系统研究成熟神经元内Dnmt及其介导的DNA甲基化修饰在突触可塑性和学习记忆中的作用和机制，以期发现DNA甲基化直接调控的、与学习记忆密切相关的特定基因。研究中我们首先利用基因工程和遗传学手段，选择性敲除了前脑兴奋性成熟神经元内Dnmt1和Dnmt3a的表达并发现了Dnmt1和Dnmt3a 在介导DNA甲基化修饰、基因表达调控、神经可塑性和学习记忆中的重要作用。在此基础上，进一步探讨了特定脑区（海马CA1区）Dnmt及其介导的DNA甲基化修饰在学习记忆中的作用，同时还观察了选择性敲除Dnmt3b对成年小鼠学习记忆的可能影响。值得注意的是，研究中我们发现对学习记忆有重要调节作用的ghrelin受体GHS-R1a的表达受DNA甲基化修饰的动态调控，提示GHS-R1a基因可能是DNA甲基化修饰的一个新的作用靶点，对此靶点的甲基化调节与记忆的形成相关, 因此我们还围绕这一问题进行了相关研究。项目总体按研究计划执行，同时结合国际最新研究进展及自身研究现状对具体的研究内容进行了适当调整。期间共发表相关SCI研究论文5篇，国内核心期刊1篇，另有多篇研究论文及综述性文章在整理或投稿中。研究成果参加国内外学术交流10次，应邀在国际学术会议做大会报告3次，国内特邀大会报告1次，分组报告1次。组织举办国际学术会议1次。培养博士生2人（在读），硕士生4人，其中3人在读，1人2013年毕业并加入中科院神经所攻读博士学位。本项目取得的成果不仅有助于深化我们对学习记忆及其分子细胞机制的认识，同时对伴有认知障碍的神经精神疾病（如精神分裂症）的病因学研究及治疗将带来深远的影响。