基于药效团的抗AD药物分子库的设计、合成及药理活性研究

AD 是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，目前还没有一个药物能够彻底的阻止AD的发生与发展。研究表明，胆碱能假说和淀粉样蛋白假说是密切关联的两种假说。AChE 能够促进Aβ肽聚集，并能形成稳定的AChE-Aβ复合物，且Aβ聚集物的神经毒性也依赖于复合物中的AChE 的量。因此，设计AChE/Aβ聚集双重抑制剂也许可以达到协同治疗的目的。在本项目中，我们拟在前期工作发现的具有初步AChE/Aβ聚集双重抑制活性的先导活性分子的基础上，将AChE抑制剂和Aβ聚集抑制剂的药效团分别提取出来，运用集中组合库的设计策略构建基于药效团的集中组合库，通过进一步计算机虚拟筛选、化学合成以及生物活性评价，来发现新型的AChE/Aβ聚集双重抑制剂，为发现新型的抗AD药物提供一定的基础。

AD是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，目前，临床上已有药物仅可以在短期内减轻或者缓解症状，还没有一个药物能够彻底的阻止AD的发生与发展。本课题是在前期工作发现的先导化合物A7的基础上，综合运用集中组合库的设计策略，构建药效团的片段（药效团）库，再运用虚拟筛选、化学合成和生物活性研究，以及进一步的构效关系研究来发现具有潜在AD治疗价值的活性化合物。.在本课题执行中，设计并合成了四大类结构新颖的目标化合物共约200个。SAR研究发现大部分化合物具有良好的抗AD活性，其中10余个化合物对AChE的抑制活性低于10 nM，其中T03-19和T03-20对AChE的抑制活性分别达到0.96和0.86 nM，优于目前上市的AChE抑制剂。深入的研究发现，化合物T03-20不仅在体外表现良好的酶抑制活性、选择性和抑制Aβ诱导的SH-SY5Y细胞的神经毒性（具有抑制AChE/Aβ双重药理活性作用的潜能），在小鼠和大鼠体内也表现良好的药效；同时也具有良好的药代性质（F=41.7%），尤其是该化合物具有良好的脑靶向性，口服后，能吸收迅速并快速分布到脑组织，脑组织的暴露量能达到血浆暴露量的5.4倍，要优于上市药物。由此可见，T03-20是一个成药性高的候选化合物，可以进行进一步的临床前研究。.另外，在本课题执行期间，共发表受本基金支持的SCI论文5篇（原计划1-2篇），申请中国专利1项和PCT国际专利1项，培养已毕业硕士研究生2名，在读硕士1名。.综上所述，本课题最大的意义在于通过对先导化合物的全面构效关系研究，发现了一个可用于临床前研究的具有全新结构的候选新药T03-20。本课题的实施全面达到了预期的研究目标，为进一步获得具有知识产权的抗AD新药奠定了坚实的基础。候选化合物T03-20将在后续的工作进行全面的临床前开发。