四氢异喹啉类α1A-AR拮抗剂的结构优化及抗前列腺增生的活性研究

Bengin prostatic hyperplasia (BPH) is a common progressive disease among men, with an incidence that is age dependent. α1-Adrenergic receptor (α1-AR) antagonists were considered to be the most effective drug for the BPH clinical therapy, which account for over 80% market-share of BPH drugs. Thus, α1-AR is one of the most rational target for the design of anti-BPH. However, some existing clinical α1-AR antagonists are lack of selectivity for the subtype of α1-AR, and usually results in some adverse effects. Therefore, the development of novel and selective α1-AR antagonists are important for the therapy of BPH. In our previous studies, a series of structural modifications and optimizations for the tetrahydroberberine (THB) were preformed, and many compounds were found to have good α1-AR antagonistic activities and excellent selectivities for α1B/α1A-AR. Compound A042 have better α1-AR antagonistic activities than the marketed drugs silodosin and tamsulosin, and have good bioavailability and safety. Therefore, in this project, we will launch a full SAR study for the lead compound A042, and obtain some more better biological activities lead compounds via further biological assay, pharmocokinetic study and safety evaluation.

BPH是中老年男性常见的生理病变。临床上BPH的治疗药物主要是α1-AR拮抗剂，约占80%以上的市场份额。因此α1-AR被认为是BPH治疗最为理想的靶点之一，但是目前上市的α1-AR拮抗剂可能由于缺乏合适的选择性，常会导致一些毒副作用。因此，开发选择性好的α1A-AR拮抗剂将能更加有效地治疗BPH。在前期的研究中，我们对四氢小檗碱进行了一系列的结构修饰，发现了多个具有良好的α1A-AR拮抗活性和α1B/α1A-AR选择性的全新化合物；其中化合物A042在体内外活性测定中，对α1A-AR拮抗活性优于阳性对照药物坦索洛欣和西洛多辛，且具有良好的生物利用度和安全性（专利号：201210347340.2）。在本项目中，我们拟对先导化合物A042进行系统的SAR研究，通过进一步的生物活性测定、药代动力学研究和安全性评价，以期发现活性更优的先导化合物用于临床前候选化合物的研究。

BPH是中老年男性常见的生理病变。临床上BPH的治疗药物主要是α1-AR拮抗剂，约占80%以上的市场份额。因此α1-AR被认为是BPH治疗最为理想的靶点之一，但是目前上市的α1-AR拮抗剂可能由于缺乏合适的选择性，常会导致一些毒副作用。因此，开发选择性好的α1A-AR拮抗剂将能更加有效地治疗BPH。在本研究中，我们取得一系列重要的研究进展，发现了3个活性优越的先导化合物/候选药物，如化合物DC027、化合物R-23l和化合物DC042等；化合物DC042获得进一步的临床前研究基金支持，被选为候选药物正在进行临床前研究。通过本项目的基础研究，为后续抗前列腺增生候选新药的发现提供了多个成药性高的先导化合物。两类先导化合物的相关工作先后分别发表在药物化学领域顶尖杂志Journal of Medicinal Chemistry上，如化合物DC027（发表在J. Med. Chem. 2016, 59, 9489）、化合物R-23l（发表在J. Med. Chem. 2016, 59, 3826）共发表文章8篇，申请专利3项。