SRC-1基因缺失对海马突触可塑性和学习记忆的影响及其神经机制研究

类固醇激素对脑的结构和功能包括学习记忆和认知等有重要的调节作用，SRC-1是这些激素调节靶基因转录必需的关键分子，它在海马内有高表达但是其功能尚不清楚。文献报道敲除SRC-1基因可致小鼠技巧性学习障碍，我们前期对大鼠脑的研究发现SRC-1的表达在包括海马在内的与学习记忆有关的脑区随老化显著下降、海马SRC-1与突触可塑性蛋白PSD-95等的发育学表达高度相关以及切除小鼠性腺后海马内SRC-1和PSD-95的表达同步下降，为此我们提出SRC-1参与了类固醇对海马突触可塑性的调节并由此影响学习记忆的假说，拟在已有研究基础上首先探讨SRC-1与海马突触发生的相关性，再利用SRC-1基因敲除小鼠证实其在调节海马突触可塑性和学习记忆中的作用并深入探讨SRC-1调节突触可塑性和学习记忆的机制，从而为阐明类固醇激素在调节学习记忆以及激素替代预防或改善老年痴呆与认知障碍中的作用和机制提供新的实验证据。

在本课题中，我们利用形态学、分子生物学、行为学和电生理技术研究了海马SRC-1在对突触可塑性和学习记忆的调节和机制，主要有以下发现：1）睾丸切除(ORX)和来曲唑(LET)均能显著下调与学习记忆和认知能脑区内SRC-1的表达； 2）雄激素替代以剂量或时间依赖方式上调海马SRC-1和突触蛋白的表达；3）SRC-1介导了来曲唑对大鼠海马PSD-95表达的调节；4）ORX诱导海马SRC-1、突触后蛋白表达、CA1突触密度与PSD厚度显著下降但是不影响空间记忆行为；LET处理不仅显著下调海马SRC-1、突触蛋白表达、突触密度与PSD厚度，也导致明显空间学习记忆障碍，二者联合处理较单独的LET处理并无进一步恶化；5）用RNA干扰抑制海马SRC-1表达导致突触蛋白表达和空间记忆的显著下降、LTP显著受损，pCREB的表达也显著下降。以上结果证明了雄激素或通过芳香化酶途径产生的神经元性雌激素是调节海马SRC-1表达的主要因素，单纯的雄激素剥夺对学习记忆的影响是有限的，而神经元性雌激素是调节学习记忆的主要因素，SRC-1通过捕获磷酸化CREB在雄激素和神经源性雌激素调节海马突触可塑性和学习记忆的过程中发挥了关键作用。