生酮路径关键基因HMGCL和ACAT1的转录失活促进鼻咽癌细胞增殖和转移的研究

Deregulating cellular energetics is a hallmark of cancer. Accompanied with the abnormal fatty acids metabolism, the ketogenesis might alter in tumor cells, which would further change its biological behavior. In previous study, we found that the cellular ketone bodies were elevated in nasopharyngeal carcinoma (NPC). Interestingly, we found two genes by bioinformatics analysis, HMGCL and ACAT1, involved in the ketogenesis, were inactivated in NPC. Further, we verified the role of HMGCL in inhibiting the proliferation and migration of NPC cells. Our data suggest that HMGCL and ACAT1 might inhibit tumor proliferation and metastasis by regulating ketogenesis. Therefore, in this study, we will validate the inactivation of HMGCL and ACAT1 gene in NPC, and their effect on the production of ketone body. Furthermore, we will explore the function of these two genes in the proliferation and metastasis of NPC cells, and molecular mechanisms involved. This study would shed a new light into the pathogenesis of NPC in term of ketone metabolism, and provide a new target for NPC treatment.

能量代谢异常是肿瘤细胞的重要特征。伴随着异常活跃的脂肪酸代谢，肿瘤细胞内的酮体代谢也可能发生变化，并影响肿瘤细胞的恶性生物学行为。我们前期研究发现鼻咽癌细胞中存在酮体含量增高，为究其因，进一步通过生物信息学分析和实验验证发现生酮路径的两个关键基因：HMGCL和ACAT1在鼻咽癌中转录失活，且外源性表达HMGCL可抑制鼻咽癌细胞的增殖和迁移。这提示HMGCL、ACAT1可通过促进酮体生成而发挥抑制鼻咽癌细胞增殖和转移的作用。因此，在本研究中我们将验证HMGCL和ACAT1基因在鼻咽癌中的失活及其对酮体生成的调控，探究这些基因失活及其导致的酮体含量增高对鼻咽癌增殖与转移行为的影响及其分子机制。以期从酮体代谢异常的角度深入诠释鼻咽癌的发病机制，也可能为鼻咽癌的治疗提供新的靶点。

能量代谢异常是肿瘤细胞的重要特征。伴随着异常活跃的脂肪酸代谢，肿瘤细胞内的酮体代谢也可能发生变化，并影响肿瘤细胞的恶性生物学行为。前期工作中，我们通过TCGA数据库挖掘发现生酮路径的关键基因ACAT1、BDH2和HMGCL 在鼻咽癌中转录失活，且外源性过表达HMGCL可增加鼻咽癌细胞中酮体含量，抑制鼻咽癌细胞的增殖和迁移。这提示酮体代谢基因可能通过促进酮体生成而发挥抑制鼻咽癌细胞的恶性生物学行为。本研究主要研究内容围绕三点开展：1）生酮路径关键基因ACAT1、BDH2和HMGCL在鼻咽癌中转录表达异常。2）内源性酮体对鼻咽癌增殖和转移的影响及其分子机制。3）外源性酮体对鼻咽癌增殖和转移的影响及其分子机制。我们的主要发现有：1）ACAT1基因由于DNA启动子区高甲基化而转录失活，由此减少鼻咽癌细胞内酮体生成，进而促进鼻咽癌的增殖和转移。2）鼻咽癌中BDH2异常表达下调，通过干扰铁稳态影响细胞增殖及侵袭能力。3）HMGCL通过激活ROS抑制鼻咽癌增殖和转移。4）细胞内外源性酮体可通过上皮-间质转化通路抑制鼻咽癌细胞的迁移和侵袭能力。5）我们进一步将酮体代谢关键基因的研究拓展到肾透明细胞癌，获得与鼻咽癌相似的生物学效应，证实我们数据是可靠的。综上所述，本研究阐明了鼻咽癌中生酮通路关键基因ACAT1、BDH2和HMGCL在鼻咽癌中转录的失活及其功能后果，探究了HMGCL、ACAT1和BDH2基因在鼻咽癌中对酮体生成的调控以及内、外源性酮体对鼻咽癌细胞增殖和转移的影响，进一步揭示其分子机制。从生酮代谢异常的角度进一步了解鼻咽癌和肾透明细胞癌的发生和演进的可能分子机制，为癌症鼻咽癌和肾癌的诊断和治疗提供新的标志物和靶点，为其转化医学研究提供基础数据。